LE TERAPIE PER L’EPATITE CRONICA DI TIPO C

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L’Epatite C cronica è una malattia curabile: se il trattamento è instaurato per tempo e seguito per il periodo indicato dal medico, l’infezione si può dominare evitando la progressione verso i danni epatici. Obiettivo del trattamento è ottenere una risposta virologica sostenuta, ovvero eliminare dal sangue il virus nei sei mesi successivi alla fine della terapia.
Con l’introduzione nella terapia degli inibitori della proteasi, farmaci in grado di colpire direttamente il virus come boceprevir, diventa concreta la prospettiva di ottenere l’eradicazione del virus.

Lo Standard of Care: la “terapia duplice”
• Dalla fine degli anni Novanta, il trattamento dell’Epatite C cronica si basa sulla combinazione di due farmaci: interferone peghilato alfa (o peginterferone), somministrato una volta a settimana per via sottocutanea e ribavirina, sotto forma di compresse o capsule quotidiane. L’efficacia di questo trattamento combinato varia da persona a persona e la durata del trattamento può variare dalle 24 alle 72 settimane.
• L’interferone alfa è una citochina naturalmente prodotta dall’organismo in risposta a un’infezione che induce la produzione di sostanze antivirali e attiva le cellule immunitarie in grado di distruggere il virus. La forma peghilata ha aumentato la sua efficacia e prolungato il suo effetto, tanto da poterne ridurre le somministrazioni.
• La ribavirina, un analogo sintetico del nucleoside guanosina, è un antivirale che inibisce la replicazione del virus, ma che da solo non basta per eliminare l’infezione. Somministrata insieme all’interferone provoca invece un’azione sinergica e un’amplificazione reciproca degli effetti.
• La “terapia duplice” comporta numerosi effetti collaterali, che impongono esami del sangue e delle visite periodiche dallo specialista durante la terapia. L’interferone induce cefalea, affaticamento, dolori, febbre, tiroiditi, depressione, caduta di capelli, variazioni nel numero delle cellule del sangue, malattie autoimmuni; la ribavirina può causare anemia emolitica, tosse, affanno, rash cutanei, insonnia e perdita dell’appetito.
• Tali effetti possono portare all’interruzione del trattamento o al decremento delle dosi, con un’ovvia riduzione della sua efficacia, soprattutto per i pazienti più difficili da trattare, cioè quelli con il virus di genotipo 1.

La nuova frontiera: la terapia “triplice”
Sebbene la terapia combinata con peginterferone e ribavirina abbia presentato un grande passo avanti nella lotta alla malattia, oltre il 50% dei pazienti non ricava significativi benefici dal trattamento. In particolare la terapia duplice sembra efficace nell’80-90% dei malati con virus di genotipo 2 e 3 e nel 50% di quelli con virus di genotipo 1.
La triplice terapia rappresenta il fronte più avanzato nella lotta all’Epatite C cronica con HCV di genotipo 1, il tipo più difficile da trattare: alla terapia standard (SOC) a base d’interferone alfa 2b pegilato e ribavirina, può finalmente essere aggiunto boceprevir, un inibitore della proteasi. Boceprevir ha dimostrato di avere il potere di migliorare significativamente la Risposta Virologica Sostenuta (SVR) dei pazienti adulti con cirrosi che non abbiano mai seguito nessuna terapia o per i quali la terapia standard “duplice” non sia stata efficace.

Stroncare il virus alla radice: l’azione di boceprevir
A differenza delle terapie standard che potenziano il sistema immunitario umano delegando ad esso la risposta contro il virus, boceprevir attacca il virus stesso, impedendogli di replicarsi.
Boceprevir è infatti un rivoluzionario agente antivirale ad azione diretta che è in grado di interferire con la capacità di replicazione del virus dell’Epatite C di genotipo 1, inibendo la proteasi serinica NS3/4A.
La proteasi serinica NS3/4A è una delle sei proteine non strutturali del genoma dell’HCV ed è indispensabile per la replicazione del virus nella cellula infettata: tale genoma è infatti costituito da un filamento di RNA a polarità positiva con due regioni non codificanti alle estremità, i geni codificanti per le proteine strutturali localizzati nella porzione sinistra e quelli per le proteine non strutturali nella porzione di destra del genoma.

La strategia terapeutica della “triplice terapia”: il regime lead-in
La strategia terapeutica del boceprevir prevede un periodo di lead-in: per le prime quattro settimane i pazienti vengono trattati con la terapia duplice. Una volta accertato che il paziente risponde al trattamento viene aggiunto boceprevir. È stato infatti dimostrato che le concentrazioni di peginterferone alfa-2b e di ribavirina raggiungono lo stato stazionario proprio alla quarta settimana: boceprevir viene quindi aggiunto quando il sistema immunitario del paziente è già stato attivato e la terapia di combinazione ha raggiunto i valori ottimali.
Questo approccio riduce notevolmente la probabilità di sviluppare resistenze ed è in grado di selezionare i pazienti responder, con conseguente risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale.
Gli studi clinici confermano che la terapia triplice (boceprevir+SOC) aumenta in misura sensibile la percentuale di Risposta Virologica Sostenuta (SVR), rispetto al trattamento standard.

Le evidenze dei trial clinici
L’aggiunta di boceprevir alla terapia standard è stata oggetto di due trial di Fase III, nei quali differenti tipologie di pazienti affetti da infezione cronica da Epatite C di genotipo 1 sono stati sottoposti al regime di lead-in per quattro settimane:
• HCV SPRINT-2, studio controllato, randomizzato e a doppio cieco, con 1.097 pazienti mai trattati in precedenza. L’endpoint primario era determinare in che misura l’aggiunta di boceprevir al SOC incrementava il numero di pazienti che raggiungevano una Risposta Virologica Sostenuta (SVR) rispetto alla terapia duplice;
• HCV RESPOND-2, studio controllato parallelo, randomizzato e a doppio cieco, con 403 pazienti adulti che avevano sperimentato altre terapie senza successo. L’endpoint primario era determinare in che misura l’aggiunta di boceprevir al SOC incrementava significativamente il tasso di SVR in questo tipo di pazienti.
Per SVR s’intende il raggiungimento di un HCV-RNA non più individuabile a 24 settimane dopo la fine del trattamento.
Entrambi gli studi hanno incluso tre bracci di trattamento: un braccio con risposta-terapia guidata (RGT), in cui i pazienti con virus non rilevabile (HCV-RNA) all’ottava settimana di trattamento erano idonei per una durata più breve della terapia, un braccio di trattamento a 48 settimane e un braccio di controllo in cui i pazienti hanno ricevuto un trattamento a 48 settimane con sola SOC.
Nello specifico, i pazienti adulti con Epatite C cronica da HCV di genotipo 1 che non hanno risposto a un primo trattamento con la terapia standard sono dunque ancora in grado di raggiungere la risposta virologica sostenuta (SVR) se trattati una seconda volta con boceprevir aggiunto alla terapia standard.
Nel corso di HCV SPRINT-2 si è osservata la guarigione nel 66% dei soggetti che avevano ricevuto boceprevir per 44 settimane rispetto al 38% dei pazienti trattati con placebo.
Durante HCV RESPOND-2, il tasso di guarigione è stato del 67% dei pazienti trattati con boceprevir per 44 settimane rispetto al 21% dei soggetti cui era stato somministrato placebo.
Va somministrato, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in dose di 800 mg (4 capsule da 200 mg) tre volte al giorno, con il cibo. Le raccomandazioni del dosaggio di boceprevir si differenziano per alcuni sottogruppi.