L’Unione Europea approva Kyprolis® (carfilzomib)

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kiprolisLa decisione si basa sui dati dello studio registrativo di Fase 3 ASPIRE che ha dimostrato come i pazienti trattati con Kyprolis® (carfilzomib) il primo inibitore irreversibile del proteasoma per il mieloma multiplo recidivato in associazione a lenalidomide e desametasone a basse dosi hanno vissuto quasi nove mesi più a lungo senza progressione di malattia rispetto all’attuale standard di terapia

THOUSAND OAKS, Calif. (Nov. 19, 2015) – Amgen (NASDAQ: AMGN) ha annunciato oggi che la Commissione Europea (CE) ha autorizzato la commercializzazione di Kyprolis® (carfilzomib) in associazione a lenalidomide e desametasone a basse dosi per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una terapia precedente. Carfilzomib è il primo inibitore irreversibile del proteasoma ad essere approvato nell’Unione Europea (EU) per l’uso in combinazione nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato.1

«L’approvazione di carfilzomib in associazione a lenalidomide e desametasone a basse dosi fornisce a medici e pazienti di tutta Europa una nuova importante opzione terapeutica per il mieloma multiplo recidivato, contribuendo a rispondere ad un bisogno medico reale e non soddisfatto per questo tumore raro del sangue», afferma Sean E. Harper, M.D., Vicepresidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo di Amgen. «Il mieloma multiplo è un tumore del sangue, che spesso diventa resistente al trattamento: per questo motivo è forte l’esigenza di nuove terapie che forniscano risposte profonde e durature, in grado di prolungare la sopravvivenza dei pazienti senza progressione di malattia».

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue definito “incurabile”, caratterizzato da recidive ricorrenti.2 È una malattia orfana rara e molto aggressiva, che rappresenta approssimativamente l’1% di tutti i tumori.3-5 In Europa, ogni anno circa 39.000 pazienti ricevono una diagnosi di mieloma multiplo e si registrano circa 24.000 decessi.3

«Negli studi clinici, circa un paziente su tre ha raggiunto una risposta completa o migliore nel braccio che ha utilizzato carfilzomib in combinazione con lenalidomide e desametasone», osserva il professor Meletios A. Dimopoulos, M.D., Department of Clinical Therapeutics, National and Kapodistrian University di Athens. «Inoltre, i pazienti inclusi in questo regime terapeutico hanno potuto beneficiare di oltre due anni senza progressione di malattia. Questi risultati sono significativi per i pazienti con mieloma multiplo recidivato, che si trovano ad affrontare e a sperimentare continue recidive, con risultati ogni volta peggiori».

L’approvazione dell’Unione Europea si basa sui dati della sperimentazione pilota di Fase 3 ASPIRE (CArfilzomib, Lenalidomide, e DexamethSone versus Lenalidomide e Dexamethasone per il trattamento di PazIenti con MiEloma Multiplo Recidivato). Lo studio ha mostrato che nel braccio di trattamento dei pazienti trattati con carfilzomib in combinazione con lenalidomide e desametasone a basse dosi (braccio “KRd”) si è registrato un incremento del tempo mediano di progressione della malattia (PD) o di morte pari a 8,7 mesi, rispetto al braccio di controllo, di trattamento con lenalidomide e desametasone a basse dosi (braccio “ Rd”).

La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 26,3 mesi nel braccio KRd rispetto ai 17,6 mesi nel braccio Rd (HR: 0,69; 95%CI: 0,57 a 0,83; P=0,0001). Gli eventi avversi (AEs) più ricorrenti nel braccio “KRd” includono: polmonite (1%), infarto miocardico (0,8%), infezioni del tratto respiratorio superiore (0,8%). L’interruzione del trattamento dovuta a AEs si è verificata nel 15% di pazienti nel braccio KRd rispetto al 18% di pazienti nel braccio Rd.

Carfilzomib ha ricevuto una valutazione accelerata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) a seguito della designazione come farmaco orfano nel 2008, designazione concessa a farmaci destinati al trattamento, prevenzione o diagnosi di una malattia che pone il paziente in pericolo di vita e ha una prevalenza in Europa di non più di cinque persone su 10.000.

L’approvazione della Commissione Europea garantisce un’Autorizzazione all’immissione in Commercio centralizzata ed unica in tutti i 28 Paesi dell’Unione Europea. Norvegia, Islanda e Liechtenstein, come membri dell’Area Economica Europea (EEA), prenderanno decisioni analoghe sulla base della decisione della Commissione Europea.

Amgen prevede di sottoporre i dati della sperimentazione di Fase 3 ENDEAVOR (Studio randomizzato, in aperto, di Fase 3 che confronta carfilzomib in associazione a desametasone a basse dosi rispetto a bortezomib in associazione a desametasone a basse dosi in pazienti con Mieloma Multiplo Recidivato) per la potenziale autorizzazione in Europa di carfilzomib in associazione a desametasone a basse dosi. Questi dati servono anche come base per la richiesta di autorizzazione supplementare di carfilzomib come nuovo farmaco in associazione a desametasone a basse dosi, per pazienti con mieloma multiplo recidivato, che è stata accettata per la revisione prioritaria dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.

ASPIRE
ASPIRE è uno studio di Fase III randomizzato condotto a livello internazionale che ha valutato Kyprolis in combinazione con lenalidomide e desametasone a basse dosi (KRd) in confronto con l’associazione di lenalidomide e desametasone a basse dosi (Kd) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato che avevano ricevuto da uno a tre precedenti trattamenti.
Lo studio ha arruolato 792 pazienti in Nord America, Europa e Israele. In Italia, sono stati coinvolti 6 Centri.
I pazienti arruolati sono stati randomizzati 1:1 al braccio KRd o al braccio Rd.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Lo studio ha mostrato che i pazienti nel braccio KRd avevano una PFS mediana di 26,3 mesi rispetto ai pazienti nel braccio Rd, che hanno riportato una PFS mediana di 17,6 mesi, con una differenza di 8,7 mesi (HR=0,690, [95% CI: 0,570, 0,834] p<0,0001).
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta completa (ORR), la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia, la qualità di vita, la sicurezza e tollerabilità.
I dati di OS non sono ancora maturi ma nell’analisi ad interim la combinazione KRd ha ottenuto buoni risultati (HR = 0.790 [95% CI: 0,63, 0,99]; lonk-rank, p = 0,04).
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (CR) era oltre 3 volte superiore nel braccio KRd rispetto al braccio Rd (KRd 31,8%; Rd 9,3%).
La durata mediana della risposta (DOR) è stata rispettivamente di 28.6 mesi (95% IC, da 24.9 a 31.3 mesi) e di 21.2 mesi (95% IC, da 16.7 a 25.8 mesi).
Nonostante i tempi più lunghi di trattamento, KRd è stato ben tollerato con percentuali di eventi avversi ematologici e non ematologici di grado 3 o superiore comparabili nei due bracci (83,7% KRd per 88 settimane di trattamento vs 80,7% Rd per 57 settimane di trattamento).
L’aggiunta di Kyprolis® a Rd non ha aumentato significativamente la tossicità della combinazione Rd.
L’incidenza di eventi avversi (EA) che hanno portato all’interruzione di terapia o al decesso erano simili tra i due bracci di trattamento, e la maggior parte degli EA di particolare interesse, inclusa dispnea, insufficienza renale acuta, insufficienza cardiaca, malattia coronarica e neuropatia periferica avevano simile incidenza in entrambi i bracci dello studio.
I dati dello studio ASPIRE sono stati presentati al 56° Congresso Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) e sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel dicembre 2014.3

Kyprolis® (carfilzomib)
Il proteasoma gioca un ruolo importante nel funzionamento e nella crescita della cellula in quanto scompone le proteine danneggiate o non più necessarie.5 Carfilzomib si è dimostrato in grado di bloccare il proteasoma, determinando così un eccessivo accumulo di proteine all’interno delle cellule.6 In questo modo carfilzomib può provocare la morte delle cellule, in particolare quelle del mieloma perché con maggiore probabilità contengono un’alta quantità di proteine anomale.6 L’irreversibilità del legame di carfilzomib ha mostrato inoltre di offrire una più sostenuta inibizione degli enzimi target.7
Carfilzomib attualmente è approvato negli Stati Uniti in associazione a lenalidomide e desametasone a basse dosi per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto da una a tre linee precedenti di terapia.
Carfilzomib è inoltre indicato, in base all’approvazione accelerata FDA, come in monoterapia per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due trattamenti precedenti comprendenti bortezomib e un agente immunomodulante e che hanno dimostrato progressione di malattia prima o entro i 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia. Tale approvazione dell‘indicazione in monoterapia è stata basata sul tasso di risposta globale. I benefici clinici, come aumento della sopravvivenza o sintomi, non sono stati verificati.
Carfilzomib è stato autorizzato anche in Argentina, Israele, Kuwait, Messico, Tailandia e Colombia. Altre domande di autorizzazione per carfilzomib sono attualmente all’esame delle Autorità regolatorie in tutto il mondo.
Per maggiori informazioni www.kyprolis.eu – www.multiplemyeloma.eu

References:

1. Stewart KA, Rajkumar VS, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372:142-152.
2. Jakubowiak A. Management Strategies for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Current Clinical Perspectives. Seminars in Hematology. 2012; 49(3)(1),S16-S32.
3. GLOBCAN 2012, Global Prevalence and Incidence, available at http://globocan.iarc.fr/old/summary_table_pop_prev.asp?selection=224900&title=World&sex=0&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute%C2%A0, accessed on March 9, 2015.
4. American Cancer Society. Multiple myeloma. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Accessed on: October 30, 2015.
5. Palumbo A and Anderson K, Multiple myeloma, N Engl J Med, 2011;364:1046–60
6. Moreau P, Richardson PG, Cavo M, et al. Proteasome Inhibitors in Multiple Myeloma: 10 Years Later. Blood. 2012; 120(5):947-959.
7. Kyprolis® [package insert]. Thousand Oaks, CA: Amgen; 2015.
8. Kortuem KM and Stewart AK. Carfilzomib. Blood. 2012; 121(6):893-897.