Misurare il volume del cervello per valutare l’efficacia delle terapie: l’esempio della sclerosi multipla

211

Intervista a Giancarlo Comi, Professore di Neurologia, Direttore Dipartimento Neurologico e Istituto di Neurologia Sperimentale (INSPE), Istituto Scientifico San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano Presidente della Società Italiana di Neurologia

Quali sono i più significativi passi avanti nella conoscenza delle patologie neurologiche resi possibili dai progressi raggiunti negli ultimi anni dalle tecniche di neuroimaging?
Per anni il cervello è rimasto per noi una sorta di black box, una grande scatola nera. Poi, all’inizio degli Anni ’80, abbiamo avuto la prima svolta con la TAC dell’encefalo, che ci ha aperto uno spiraglio. Ma per le nostre conoscenze sul cervello la vera propulsione è venuta con la Risonanza Magnetica, che in realtà è un insieme di tecniche basate sullo stesso principio. La Risonanza Magnetica consente non solo una definizione più precisa della morfologia del cervello e delle parti che lo compongono, ma anche una maggiore caratterizzazione del danno strutturale che può interessare alcune sue parti. Con la Risonanza Magnetica entriamo veramente dentro il cervello e non solo per guardarne le forme, ma anche per avere maggiori informazioni sulle sue connessioni strutturali. Un’ulteriore innovazione in tempi più recenti è quella costituita dalla Risonanza Magnetica Funzionale, che ci offre immagini del cervello in azione, consentendoci di coglierne aspetti di organizzazione funzionale. Quest’ultima evoluzione delle tecnologie di neuroimaging ha avuto ricadute enormi sulla conoscenza degli elementi profondi che caratterizzano il cervello, fino a darci la possibilità di indagare e comprendere molti aspetti del funzionamento del cervello come quelli che sono alla base delle nostre decisioni economiche, al punto di dare vita a una vera e propria nuova disciplina, la Neuroeconomia.
In definitiva, la possibilità di comprendere meglio il cervello ci aiuta a capire le basi sia fisiologiche che psicologiche del comportamento umano. È stata una grande rivoluzione e dal punto di vista medico ci ha dato la possibilità di valutare in vivo cosa succede nel cervello in relazione alle varie malattie.

Le tecniche di imaging rendono possibile osservare il cervello nella sua fisiologia come nelle sue patologie: come viene valutata una evidenza come l’atrofia cerebrale, ovvero la perdita di volume cerebrale? Che significato diagnostico ha e in relazione a quali patologie?
Uno dei parametri che quasi subito si è rivelato foriero di grandi informazioni è stato proprio quello legato alla possibilità di misurare il volume del cervello. Grazie ad alcune tecniche, possiamo misurare in vivo nella persona il cervello e così ottenere le informazioni che una volta avevamo solo attraverso l’autopsia. La pesatura del cervello è infatti caratteristicamente uno dei primi passaggi del percorso autoptico. Queste misurazioni ci hanno confermato in vivo un aspetto che era già noto dagli studi di anatomia patologia, ovvero il fatto che con il passare degli anni il cervello comincia progressivamente a ridursi di volume. Questa perdita di volume cerebrale o atrofia, un aspetto normale del nostro invecchiamento, avviene in modo accelerato qualora la persona sia affetta da alcune malattie del Sistema Nervoso Centrale.

Un’opportunità legata alle tecniche di neuroimaging è quella di poter valutare e osservare direttamente l’efficacia di nuovi farmaci nella riduzione della perdita di volume cerebrale: quali sono i vantaggi sia a livello delle sperimentazioni che nella pratica clinica?
La possibilità di misurare il volume del cervello ha trovato un’immediata applicazione nelle sperimentazioni cliniche su fenomeni del Sistema Nervoso Centrale, che si sono avvalse dell’atrofia come marcatore biologico dell’effetto dei trattamenti.
Premessa di queste ricerche è che il volume cerebrale è un parametro oggettivo e preciso per capire come sta evolvendo il cervello nel corso di una malattia degenerativa: quasi tutte le malattie degenerative comportano infatti la morte accelerata delle cellule nervose e la progressiva sclerosi. Un fenomeno paragonabile a quello che avviene alla pelle delle persone quando invecchiano, che raggrinzisce diventando più sottile. Nel caso del cervello i neuroni che muoiono vengono sostituiti da tessuto fibroso e questo “raggrinzisce” progressivamente il cervello, riducendone il volume. Questo processo è variabilmente accentuato nelle persone che soffrono di malattie degenerative. Quindi misurando l’atrofia cerebrale possiamo sapere se una determinata terapia è più o meno efficace, ovvero se è in grado di rallentare il processo degenerativo. La prima vera utilizzazione estensiva dell’atrofia cerebrale come parametro di efficacia si è avuta proprio nel campo della sclerosi multipla, perché nei pazienti con sclerosi multipla l’atrofia cerebrale è accelerata nel suo sviluppo nel tempo rispetto alle persone sane.
I primi tentativi di utilizzare l’atrofia cerebrale come endpoint secondario nelle sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci per la sclerosi risalgono all’inizio degli anni 2000.
I vantaggi che offre questa metodica sono diversi: in primo luogo si tratta di una misura oggettiva, anche se influenzata da molti aspetti come lo stato di idratazione del soggetto, il ciclo mestruale della donna, fenomeni che condizionano il volume del cervello. Ma questi aspetti a seguito del processo di randomizzazione sono in genere equamente distribuiti tra i due bracci della sperimentazione e quindi alla fine la differenza in termini di atrofia è legata al fatto di ricevere o meno la terapia. La misura di atrofia inoltre ha una buona riproducibilità, aspetto importante principalmente nelle sperimentazioni cliniche. Infine si tratta di una misura che ci offre un impatto globale della terapia sulla struttura nervosa.

Che impatto ha l’atrofia cerebrale nella sclerosi multipla? Nel trattamento di questa malattia in che misura la possibilità di valutare e trattare la perdita di volume del cervello può favorire il miglioramento delle funzioni cognitive e il mantenimento delle abilità del paziente?
La sclerosi multipla non controllata comporta una progressiva degenerazione del tessuto nervoso e questa degenerazione determina una progressiva perdita delle funzioni del cervello. Siamo in grado di osservare questo fenomeno proprio alla luce dell’aumento dell’atrofia cerebrale. Da questo punto di vista esiste una correlazione tra le prestazioni del cervello e il livello di atrofia: il cervello svolge numerose funzioni, ma una buona parte della massa del tessuto cerebrale è impegnata in attività mentali o cognitive.
Proprio per questo l’atrofia cerebrale correla in particolare con il livello di alterazione delle funzioni cognitive, oltre che con misure globali di impatto della malattia sulle capacità della persona, ovvero sulla disabilità. È un tipo di correlazione che è stata ripetutamente riscontrata non solo nella sclerosi multipla, ma anche nella Malattia di Alzheimer e in altre demenze. Quindi possiamo usare le validazioni dell’atrofia per stimare il rischio che ci sia una futura compromissione cognitiva in chi ancora non la presenta o capire come potrà evolvere in chi ha già dato qualche segno di alterazione cognitiva.
È evidente che con un trattamento in grado di ridurre il processo di degenerazione del tessuto nervoso l’atrofia cerebrale si svilupperà più lentamente e tenderà ad avere la stessa evoluzione che osserviamo nella persona sana.

Oggi esistono terapie in grado di ridurre in misura significativa la perdita di volume cerebrale legata alla sclerosi multipla?
In questi ultimi anni abbiamo visto che alcune terapie riescono ad avere un effetto molto positivo sulla progressione dell’atrofia cerebrale. Già alla fine degli Anni ’90 da alcuni studi condotti anche dal nostro gruppo, era emerso che nelle prime fasi di malattia, terapie di natura antinfiammatoria erano in grado di esercitare qualche effetto sulla progressione dell’atrofia, riducendola. Ma le stesse terapie, usate successivamente, nella fase a ricadute e remissioni o nella fase progressiva di malattia, non modificavano l’evoluzione dell’atrofia. Invece recentemente alcuni farmaci come fingolimod si sono rivelati in grado di attenuare l’evoluzione dell’atrofia cerebrale legata alla sclerosi multipla. E questa è una conferma di grande importanza sull’efficacia di questi farmaci perché si riferisce a un parametro che misura l’irreversibilità della degenerazione causata dalla sclerosi multipla. L’altro aspetto importante è che questo tipo di beneficio ci offre una prospettiva anche per i danni cognitivi, perché alcuni studi dimostrano che ridurre la progressione dell’atrofia cerebrale significa ridurre anche la progressione dei deficit cognitivi.