Prostata:all’approccio integrato e differenziato il salto di qualità nell’ultimo decennio

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Intervista a Francesco Montorsi
Professore ordinario di Urologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

Quali sono le strategie terapeutiche disponibili, farmacologiche e non, per il trattamento del tumore della prostata? Come si sono evolute in questi anni? Quali progressi sono stati ottenuti?
Il trattamento del tumore prostatico comprende diverse opzioni, quali la chirurgia, la radioterapia, l’ablazione focale, l’ormonoterapia e le terapie sistemiche con chemioterapici. Il tipo di terapia dipende dalle caratteristiche del paziente e dal grado di aggressività della malattia stessa. Se consideriamo il trattamento chirurgico del tumore della prostata, la continua evoluzione delle tecniche unita alla migliore conoscenza dell’anatomia pelvica e del decorso delle strutture vascolo-nervose, ha portato a significativi miglioramenti nei risultati postoperatori a lungo termine. Ad esempio, la chirurgia nerve-sparing, volta al risparmio delle strutture neuro-vascolari deputate al mantenimento della potenza sessuale e della continenza urinaria, ha migliorato la qualità di vita dei pazienti dopo l’intervento chirurgico rendendo possibile il recupero della funzione erettile e della continenza nella maggior parte dei casi. A questo si aggiunge la rapida diffusione delle tecniche mini-invasive, quali la laparoscopia e la chirurgia robot-assistita. Questi approcci terapeutici sono associati ad un miglioramento dei risultati perioperatori, con riduzione delle perdite ematiche, della durata della degenza ospedaliera, della necessità di trasfusioni e delle complicanze postoperatorie. Un’evoluzione simile si è osservata nell’ambito della radioterapia. L’utilizzo di nuove metodiche di radioterapia conformazionale a tre dimensioni e ad intensità modulata ha ridotto il rischio di complicanze legate al trattamento, senza per questo impattare sui risultati oncologici a lungo termine. Infine, negli ultimi anni sono stati proposti nuovi trattamenti basati sull’utilizzo di crioterapia, termo-ablazione o ultrasuoni focalizzati ad alta intensità. La mancanza di studi, tuttavia, con risultati oncologici a lungo termine rende queste terapie ancora sperimentali. L’evoluzione del trattamento del tumore prostatico osservata nell’ultimo decennio, anche con il miglioramento delle terapie farmacologiche, ha portato a una riduzione sostanziale del numero di pazienti che sviluppano progressione clinica e, di conseguenza, ha contribuito a ridurre in maniera importante la mortalità per questo tipo di neoplasia, con un rilevante miglioramento della qualità di vita.

Come cambia l’approccio terapeutico in funzione dello stadio del tumore prostatico? Che risultati offrono le varie opzioni terapeutiche?
Il trattamento del tumore prostatico dipende dalle caratteristiche del paziente e dalla malattia stessa. La maggior parte dei pazienti si presenta alla diagnosi con tumori della prostata clinicamente localizzati, che non invadono pertanto le strutture adiacenti e non hanno localizzazioni a distanza. In questi casi, le attuali opzioni terapeutiche sono rappresentate da chirurgia, radioterapia, brachiterapia, e terapia focale. Inoltre, alcuni pazienti affetti da malattia definita “indolente” possono essere arruolati in protocolli di sorveglianza attiva. Tale opzione non comprende inizialmente alcun trattamento con intento radicale. Il paziente viene tuttavia sottoposto a periodici controlli che includono biopsie prostatiche e diventa candidabile a intervento chirurgico o radioterapia solo in caso di progressione della stessa malattia. Questo tipo di approccio, applicabile solo in selezionati pazienti, consente di evitare o posticipare gli effetti collaterali dei trattamenti con intento curativo senza tuttavia compromettere il controllo oncologico della malattia stessa. La radioterapia e la chirurgia sono le tipologie di trattamento maggiormente utilizzate al giorno d’oggi. In particolare, per quanto riguarda le opzioni chirurgiche, la prostatectomia radicale rappresenta l’intervento di scelta per i pazienti che abbiano un’aspettativa di vita maggiore di 10 anni secondo le più recenti linee guida della Società Europea di Urologia. Tale tipo di chirurgia è volta alla rimozione completa della prostata e, in casi selezionati, dei linfonodi pelvici, ottenendo in tal modo un controllo oncologico ottimale.
In pazienti che presentino caratteristiche sfavorevoli all’esame istologico dopo l’intervento chirurgico può essere necessario l’utilizzo di terapie adiuvanti, quali la radioterapia o la terapia ormonale, al fine di ottimizzare il controllo oncologico. La prostatectomia radicale e i trattamenti radioterapici sono associati a ottimi risultati oncologici a lungo termine nei pazienti con malattia localizzata.

Quali sono le strategie adottate in presenza di malattia aggressiva o non localizzata?
Nel caso di pazienti affetti da malattia più aggressiva o metastatica alla diagnosi, le opzioni terapeutiche attualmente disponibili comprendono trattamenti sistemici quali la terapia ormonale, l’utilizzo di nuovi farmaci anti-androgeni come enzalutamide e abiraterone acetato, e la chemioterapia. La gestione di tali pazienti è solitamente multi-disciplinare e vede coinvolte figure quali l’urologo, il radioterapista e l’oncologo.

In cosa consiste la terapia ormonale? E quando viene utilizzata?
La terapia ormonale rappresenta uno dei cardini del trattamento farmacologico del tumore della prostata ed è indicata nel tumore prostatico in pazienti che abbiano malattia localmente avanzata e ad alto rischio di recidiva, in pazienti con invasione linfonodale alla prostatectomia radicale e in pazienti che presentino malattia metastatica alla diagnosi.
Gli androgeni, in particolare il testosterone, sono necessari per la crescita, lo sviluppo e la proliferazione del tessuto prostatico. Nel 1941 Huggins e Hodges notarono per la prima volta gli effetti della deprivazione ormonale sulle cellule tumorali prostatiche di cani, ricevendo in seguito il Nobel per tali scoperte. In particolare, è stato dimostrato che le cellule prostatiche deprivate della stimolazione androgenica vanno incontro ad apoptosi (morte cellulare programmata). Questo ha portato successivamente all’utilizzo della terapia di deprivazione ormonale in pazienti affetti da neoplasia di questa ghiandola. I principali tipi di terapia ormonale in questo momento disponibili per i pazienti con tumore della prostata comprendono l’orchiectomia bilaterale (rimozione chirurgica dei testicoli) che elimina la produzione testicolare di testosterone, gli analoghi e gli antagonisti dell’LH-RH che agiscono inibendo l’asse ipotalamo-ipofisario, e gli anti-androgeni periferici (steroidei e non-steroidei).
Mentre l’orchiectomia bilaterale è poco utilizzata in Europa per scarsa compliance da parte del paziente, il tipo di trattamento maggiormente utilizzato è rappresentato dagli analoghi dell’LHRH. Tali farmaci vengono somministrati per via iniettiva ogni 1-3 mesi e consentono di ottenere una condizione di castrazione farmacologica. Solo recentemente sono stati introdotti in commercio gli antagonisti dell’LHRH, i quali sembrerebbero essere caratterizzati da una migliore efficacia in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia e da minori effetti collaterali a livello dell’apparato cardiovascolare.

Quali sono a tutt’oggi gli unmet needs nel trattamento del tumore della prostata?
Nonostante la ricerca scientifica abbia conseguito notevoli risultati nell’ambito del tumore della prostata negli ultimi decenni, nel trattamento di tale patologia esistono ancora dei bisogni insoddisfatti. Nell’ambito dell’identificazione dei soggetti affetti da neoplasia prostatica, l’utilità dello screening mediante PSA rimane tuttora dibattuta. Nonostante studi prospettici randomizzati abbiano dimostrato che l’inclusione in programmi di screening riduca il rischio di malattia avanzata o metastatica alla diagnosi, l’effettiva riduzione del rischio di mortalità è ancora molto dibattuta. L’identificazione di fattori di rischio e nuovi biomarcatori utili alla diagnosi del tumore prostatico rimane ancora una delle priorità della ricerca in campo urologico. Nell’ambito della terapia curativa del tumore della prostata, bisogna sottolineare come tale patologia rappresenti un’entità estremamente eterogenea: non tutti i pazienti beneficiano allo stesso modo dello stesso trattamento. L’introduzione di test genetici può aiutare nella pratica clinica a identificare quale paziente possa beneficiare di trattamenti più aggressivi e quale invece possa essere gestito in maniera conservativa. Questo consentirebbe di evitare le complicanze legate all’intervento chirurgico in una proporzione significativa di pazienti, senza però comprometterne i risultati oncologici. Al contrario, l’identificazione dei pazienti a maggior rischio di progressione clinica consentirebbe di selezionare i migliori candidati alle terapie più aggressive. Un importante punto, infine, che richiede ulteriori evidenze, è rappresentato dalle indicazioni e dalla corretta tempistica di somministrazione delle terapie sistemiche nei pazienti con malattia metastatica. In particolare, la disponibilità di nuove molecole rende necessari studi per ottimizzarne l’utilizzo con l’obiettivo di ridurre il rischio di progressione clinica nei pazienti affetti da malattia più aggressiva.