Tumore del polmone, identikit di un big killer: ecco come la medicina personalizzata sta cambiando i percorsi della diagnosi e della terapia

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Intervista a: Andrea Ardizzoni, direttore Struttura Complessa Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

Il tumore del polmone è la neoplasia con il maggior tasso di incidenza e di mortalità nel mondo. Quali sono i numeri della diffusione di questo big killer nel nostro Paese?
Il carcinoma polmonare si posiziona tra i principali big killer al mondo, con picchi di incidenza più elevati nei Paesi industrializzati e in alcuni Paesi emergenti quali Cina, India e Sud America. In Italia si ipotizzano per il 2014 (dati AIOM-AIRTUM) almeno 39.000 nuove diagnosi, che incideranno per 1/4 sulla popolazione femminile e per 3/4 su quella maschile. Nel complesso le nuove diagnosi di carcinoma polmonare rappresentano l’11% di tutti i nuovi casi di tumore. Si stima che il rischio di sviluppare un tumore del polmone nel corso della propria vita riguardi un uomo su 9 e una donna su 36, indipendentemente dai fattori di rischio.

Quali sono i fattori di rischio e le fasce di popolazione più colpite?
Il principale imputato nel favorire la comparsa di un carcinoma polmonare è il fumo di tabacco:
l’80-90% dei tumori polmonari è strettamente correlato a questa abitudine. Altri fattori di rischio sono rappresentati da sostanze tossiche ambientali quali asbesto, nichel e in misura minore cromo e da inquinanti atmosferici, in particolare polveri sottili. Un fumatore che consuma 20 sigarette al giorno per vent’anni ha un rischio del 2.000% di ammalarsi, mentre il fumo passivo aumenta il rischio del 20-30%. La migliore prevenzione è quindi evitare di iniziare a fumare. Il carcinoma polmonare è una malattia tipica delle età avanzate: la diagnosi avviene di solito attorno ai 65-70 anni e a causa dell’invecchiamento della popolazione l’età alla diagnosi si sposta sempre più avanti negli anni. Relativamente rara invece la diagnosi tra le fasce più giovani della popolazione, con un lieve incremento negli ultimi anni. Grazie alla legge Sirchia abbiamo assistito ad una flessione annua
(-2%/anno) dei tumori polmonari negli uomini, mentre i nuovi casi sono in aumento tra le donne. Un fenomeno emergente è la comparsa di tumori polmonari tra le persone che non hanno mai fumato. Le stime confermano una maggiore incidenza al Nord specie nella popolazione femminile per quanto riguarda l’Italia e un’incidenza in netto aumento nel Paesi dell’Est europeo (Romania, Bulgaria, Turchia, Russia, Polonia), India, Cina, Giappone, America del Sud, dove l’abitudine al fumo di sigaretta è radicata e la legislazione meno rigorosa.

In Oncologia si sta affermando il concetto di medicina personalizzata: cosa si intende e quali sono i vantaggi?
L’idea di personalizzare le cure e l’assistenza si è diffusa a tutte le branche della medicina, non solo l’Oncologia. Il principio su cui si fonda la cosiddetta medicina personalizzata è quello di tendere a una cura sempre più “ritagliata” sul paziente, al quale va riconosciuta la centralità all’interno del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale. Il concetto di medicina personalizzata nasce dal presupposto secondo il quale ogni individuo è diverso e una stessa malattia si manifesta, evolve e risponde ai trattamenti in maniera del tutto individuale. Una volta acquisita e letta questa sorta di “carta di identità” del paziente e della patologia, attraverso la conoscenza delle diversità individuali, delle caratteristiche del tumore e di come esso possa rispondere ai vari trattamenti, dei molteplici fattori che possono indurre la patologia, e pronosticarne l’evoluzione, si sceglie la terapia con il miglior rapporto rischio/beneficio per quello specifico paziente, con significativi miglioramenti in termini di efficacia e qualità di vita.

Alla luce dello sviluppo della medicina personalizzata come evolvono l’approccio e le tecniche diagnostiche nel NSCLC?
In passato il tumore polmonare veniva classificato in modo molto pragmatico in microcitoma (tumore polmonare a piccole cellule, aggressivo, non operabile e sensibile alla radioterapia e alla chemioterapia) e non microcitoma (tumore polmonare a grandi cellule/adenocarcinoma, meno aggressivo, operabile se possibile, ma meno responsivo alle terapie mediche). Si trattava ovviamente di una classificazione grossolana basata esclusivamente sul quadro istologico. Attualmente le informazioni che riusciamo ad ottenere sono molto più numerose e di conseguenza anche la classificazione è più articolata. All’interno del carcinoma polmonare inquadrato come NSCLC abbiamo individuato un’ulteriore sottoclassificazione: tumori squamosi e non-squamosi, questi ultimi comprensivi degli adenocarcinomi e dei carcinomi a grandi cellule. Tale distinzione è imprescindibile ai fini della scelta terapeutica, la quale ormai viene declinata sulla base delle informazioni istologiche e, soprattutto, genetico-molecolari del tumore.
L’oncologo deve poter contare, oltre che sull’esame microscopico, su una diagnosi fondata sulle caratteristiche molecolari della neoplasia. Il patologo interviene con sofisticate indagini di diagnostica genetica e molecolare all’interno del DNA della cellula tumorale per individuare e riconoscere specifiche alterazioni dei geni. Attualmente sappiamo che essi possono andare incontro a rotture che se non vengono autoriparate danno il via ad una moltiplicazione cellulare incontrollata. La possibilità di scoprire specifiche alterazioni geniche ha contribuito alla messa a punto di terapie mirate a specifici bersagli genici o molecolari. È questa l’evoluzione più importante alla quale stiamo assistendo anche nel campo dei tumori polmonari NSCLC.

Per alcune forme di tumore l’avvento di terapie mirate ha rappresentato una svolta in termini di sopravvivenza e di qualità di vita. Quali sono i risultati e le prospettive di questo approccio nel trattamento del tumore del polmone?
Trattare alcuni tumori polmonari in maniera innovativa è già possibile. In particolare possiamo intervenire nella pratica clinica su due alterazioni geniche. La prima è la mutazione o delezione del gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) che codifica per un recettore cellulare (una specie di serratura sulla superficie della cellula tumorale) al quale si lega un importante fattore di crescita cellulare (una sorta di chiave che apre la serratura). Quando è presente questa alterazione molecolare disponiamo di uno specifico farmaco che entra nella cellula e blocca la proliferazione cellulare indotta dal legame del fattore di crescita con il suo recettore (la chiave non riesce più a girare nella serratura). In termini assoluti solo un tumore polmonare su dieci presenta questa mutazione: ma il 40-50% dei tumori NSCLC che si manifestano nei soggetti non fumatori è caratterizzato dall’alterazione EGFR.
Per questa alterazione sono già disponibili due terapie mirate, piccole molecole, gefitinib ed erlotinib e una terza in arrivo, afatinib, approvata dagli enti regolatori europei. I risultati sono piuttosto incoraggianti dal momento che nell’80-90% dei casi il tumore regredisce, a volte scompare del tutto, con miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita, resa migliore dal fatto che questi farmaci si assumono per via orale, hanno scarsa tossicità ed il paziente evita la chemioterapia.
La seconda alterazione riguarda un gene denominato ALK (identificato per la prima volta nei linfomi anaplastici), presente in una piccola percentuale (5%) di NSCLC. Questa alterazione molecolare si manifesta prevalentemente nei giovani, nei non fumatori o nei fumatori moderati. A causa di un riarrangiamento, il gene ALK modifica la sua posizione all’interno del cromosoma con conseguente produzione di una proteina alterata che stimola la trasformazione cellulare e la crescita incontrollata. Al momento per i pazienti pretrattati affetti da NSCLC ALK+ è indicato il farmaco crizotinib. Sono attualmente in corso studi in prima linea di confronto con la chemioterapia che, se dimostreranno un’efficacia superiore di crizotinib, potrebbero portare all’indicazione anche in questa linea di trattamento.
Il tumore del polmone è molto intelligente ed è in grado di trovare meccanismi di escape anche a terapie mirate sviluppando nel tempo una resistenza nei confronti anche di farmaci molto mirati a target molecolare. È sufficiente che una sola cellula resistente sopravviva al trattamento perché possa moltiplicarsi e dare origine a un carcinoma completamente diverso costringendo il patologo e l’oncologo alla necessità di una nuova caratterizzazione della neoplasia come alla prima diagnosi. Pertanto ci si interroga sull’opportunità di eseguire nuovamente una biopsia, con lo studio delle caratteristiche istologiche e genetico-molecolari, per poter ridefinire la strategia terapeutica più adatta.

Nell’ambito del tumore del polmone quali sono i marker molecolari per i quali ci si può aspettare in futuro terapie mirate?
È ovvio che la ricerca non si ferma. Ci sono altre alterazioni che cominciano ad affacciarsi e per le quali arriveranno nuovi farmaci mirati. Un esempio è l’alterazione ROS1, diversa da ALK, ma pur sempre dovuta a un riarrangiamento di un gene che, a quanto sembra dai primi risultati di studi clinici, risponde bene a crizotinib. Questa mutazione è piuttosto infrequente, si rintraccia infatti in appena l’1% dei tumori polmonari NSCLC.
Un’altra è costituita dalla mutazione del gene BRAF, per la quale abbiamo già un farmaco potenzialmente efficace in commercio per il trattamento di alcuni tumori della pelle. Anche in questo caso si tratta di una mutazione rara presente nell’1-2% dei tumori NSCLC. Ancora, in una percentuale molto bassa (<1%) di NSCLC è presente la mutazione del gene HER2 che rende questi carcinomi sensibili ad un anticorpo monoclonale, trastuzumab. Infine, con una frequenza piuttosto consistente, circa il 30%, riscontriamo l’alterazione del gene KRAS dovuta ad una vera e propria rottura indotta dai componenti del fumo di sigaretta. Per questi pazienti, circa 1/3 di quelli con tumore NSCLC, non è ancora disponibile una terapia specifica in quanto le poche sperimentate non hanno dato i risultati sperati. In totale per il 50% dei tumori polmonari al momento non si è riusciti ancora ad identificare un’alterazione genica dominante, tale da rappresentare la causa principale del tumore. Per questi pazienti disponiamo delle terapie tradizionali, chemio e radio, che seppur in modesta misura negli anni sono in qualche modo migliorate in quanto a efficacia e tollerabilità.