Efficacia a lungo termine, rapidità d’azione, tollerabilità:Raltegravir, profilo di un fuoriclasse nella terapia dell’HIV

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Intervista a: Giovanni Di Perri
Professore ordinario di Malattie Infettive dell’Università degli Studi di Torino

Raltegravir ha dimostrato negli studi clinici elevata efficacia e un eccellente profilo di tollerabilità, dati confermati anche oggi qui a Boston con lo studio ACTG 5257. Qual è il suo parere?
Qualsiasi valutazione su Raltegravir non può essere che straordinariamente positiva. Attualmente il panorama terapeutico per il trattamento dell’HIV è molto ricco: disponiamo di numerosi farmaci con caratteristiche simili in termini di elevata efficacia. Ma va sempre ricordato che si tratta di terapie che durano tutta la vita e che possono interferire non solo con le abitudini e lo stile di vita del paziente ma anche con patologie subentranti negli anni nonché con altre terapie farmacologiche. Raltegravir è il primo di una nuova categoria di antiretrovirali, gli inibitori dell’integrasi, e presenta un meccanismo d’azione e un profilo di tollerabilità che lo collocano al vertice di tutto quello di cui disponiamo oggi. La sua velocità d’azione nell’inibire il virus già dalle prime settimane e la sua capacità di mantenere nel tempo questo effetto, proprio perché meglio tollerato, facilitano l’aderenza al trattamento. La sua elevata compatibilità con altri farmaci ne fanno l’antiretrovirale migliore per il medico e per il paziente. La validazione definitiva arrivata con i risultati dello studio ACTG 5257 presentato al CROI di Boston è stata preceduta da altri importanti studi che avevano dimostrato largamente queste caratteristiche di Raltegravir.

Lo studio ACTG 5257 ha dimostrato la superiorità di Raltegravir rispetto ad atazanavir e darunavir, quali implicazioni ha tutto questo nella vita dei pazienti?
Senz’altro positive, sia dal punto di vista della qualità di vita del paziente che per il medico prescrittore. Rispetto alle altre categorie di antiretrovirali, Raltegravir presenta un profilo di tollerabilità molto elevato e di compatibilità assoluta, per cui pone meno problemi in termini di controindicazioni. Adesso abbiamo un’ulteriore conferma che con Raltegravir il paziente assume un farmaco che per efficacia, tollerabilità, mantenimento terapeutico e di risultato nel tempo offre i migliori risultati. Nello studio ACTG 5257, Raltegravir ha dimostrato superiorità rispetto ad atazanavir/ritonavir e darunavir/ritonavir nell’endpoint secondario prespecificato composito di efficacia e tollerabilità.

Normalmente gli studi clinici controllati e randomizzati sono condotti su pazienti cosiddetti “ideali”, in questo caso la popolazione dello studio ACTG 5257 mostra caratteristiche basali molto vicine alla realtà della pratica clinica quotidiana. Ci può fornire un suo commento al riguardo?
ACTG 5257 è in primo luogo uno studio non sponsorizzato e questo garantisce al di là di ogni possibile dubbio l’imparzialità della validazione. Ma l’aspetto più interessante è che, a differenza dei trial clinici sponsorizzati dove i pazienti sono selezionati in modo da evitare il più possibile le variabili anche patologiche che possono alterare la lettura del risultato, questo studio utilizza un farmaco già in commercio e si basa su una selezione meno rigorosa dei pazienti, il cui profilo è più vicino a quello che incontriamo ogni giorno nella pratica clinica. Proprio per questi motivi i risultati sono anche più significativi e ricchi di informazioni.

Dal punto di vista del medico quali vantaggi offre la possibilità di avviare la terapia con Raltegravir al posto degli inibitori della proteasi?
In primo luogo, una ragionevole certezza che si otterrà un successo in termini di efficacia; in secondo luogo la certezza della elevata tollerabilità e della compatibilità con altre terapie. In pratica, il medico prescrittore sa che con Raltegravir il paziente andrà incontro a meno rischi sotto ogni profilo. Questo farmaco è una scelta sicura che offre garanzie di efficacia e di mantenimento terapeutico nel lungo periodo rispetto ad altre categorie di antiretrovirali.

Dopo 30 anni dalla scoperta del virus ancora non è stata trovata una cura, ma grazie ai farmaci antiretrovirali la condizione di sieropositività è ormai assimilabile ad una malattia cronica. Quali sono oggi le prospettive e le strategie future per il trattamento del virus HIV?
Le prospettive riguardano la durata della vita e la qualità della vita dei pazienti che ormai è molto prossima a quella della popolazione generale. Quanto alle strategie future di cura, rivolte alla soppressione cronica del virus HIV, sarà fondamentale scoprire il più precocemente possibile l’infezione e intervenire prima possibile. Solo così l’aspettativa di vita dei pazienti potrà essere la stessa della popolazione generale. La diagnosi e il trattamento precoci sono oggi tanto più importanti perché l’80% delle nuove infezioni da HIV è a trasmissione sessuale e spesso il soggetto si accorge tanti anni dopo di essere sieropositivo. Intervenire subito ha un duplice scopo, permettere alla terapia di funzionare meglio ed evitare di trasmettere l’infezione ad altri soggetti.

Quale innovazione ha rappresentato Raltegravir, il primo inibitore dell’integrasi, nella terapia antiretrovirale? Quali sono i suoi vantaggi differenziali?
Raltegravir rappresenta uno straordinario passo avanti. Il farmaco ha aperto una nuova era e direi addirittura una nuova visione del virus HIV. La chiave del suo meccanismo d’azione è l’integrasi, un enzima che presiede all’integrazione del DNA virale all’interno dei nostri cromosomi. Raltegravir in primis inibisce questa tappa fondamentale e le conseguenze cliniche sono evidenti: un potere soppressivo enorme, al punto che questo farmaco ha stabilito un primato nella velocità di caduta della carica virale. Naturalmente tale meccanismo d’azione ha dei vantaggi in termini di sopravvivenza e di controllo del virus. A questo si aggiunge il fatto che è altamente tollerato e non da segnali di tossicità da accumulo.

Raltegravir è un farmaco estremamente versatile, come si è inserito nello schema della terapia antiretrovirale e come viene utilizzato?
Inizialmente Raltegravir è stato usato in seconda linea per intervenire in caso di mancata risposta o fallimento terapeutico con altri antiretrovirali. Successivamente, quando ci si è resi conto della sua compatibilità nei confronti di altre terapie farmacologiche, della tollerabilità e dell’efficacia, si è rivelato un farmaco così facile da usare e da gestire che si è cominciato a prescriverlo a tutti i pazienti. Si prescrive secondo il classico schema a tre farmaci: Raltegravir combinato con due inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa. Nella posizione di “terzo” farmaco compete con gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa e con gli inibitori della proteasi. Inoltre, anche nelle dual therapies NUC-sparing (per evitare la tossicità dei nucleosidici) Raltegravir gioca un ruolo importante.

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