Ematologia di precisione: ricercare, identificare, colpire il bersaglio molecolare. Il modello della Leucemia Mieloide Cronica

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Intervista a Fabrizio Pane
Professore Ordinario di Ematologia e Direttore U.O. di Ematologia e Trapianti,
Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II di Napoli,
Presidente SIE, Società Italiana di Ematologia

Da diversi anni si è affermato il concetto di “Ematologia di precisione”: cosa si intende esattamente?

Il nuovo concetto di “Ematologia di precisione” deriva dalla moderna evoluzione delle terapie che ha reso disponibili farmaci innovativi in grado di agire direttamente su specifici bersagli molecolari. Questo tipo di terapia presuppone la capacità di individuare l’effettiva presenza del bersaglio molecolare. L’Ematologia di precisione comprende quindi sia le terapie target che tecnologie altamente sofisticate in grado di riconoscere, oltre alla patologia, anche le alterazioni molecolari che costituiscono i bersagli della terapia. Le basi di questo approccio si sono consolidate nella seconda metà degli Anni ’90, quando venne sperimentata la possibilità di utilizzare i bersagli molecolari, che iniziavano ad essere identificati nelle ricerche sulle neoplasie ematologiche per sviluppare terapie innovative basate da piccole molecole di sintesi, come gli inibitori delle tirosin-chinasi, che agivano direttamente sul bersaglio intracellulare specifico delle cellule leucemiche.
Le nuove terapie, applicate per la prima volta al trattamento della Leucemia Mieloide Cronica (LMC), si dimostrarono anche più efficaci di quanto ci si aspettasse. Queste scoperte hanno aperto una nuova stagione nel trattamento delle malattie neoplastiche: l’efficacia dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare è stata dimostrata oltre che nella LMC anche per il mieloma, le malattie linfoproliferative, i linfomi. La LMC è quindi considerata come prova e modello del concetto della terapia target, cioè della possibilità di passare dalle conoscenze di patogenesi molecolare a trattamenti di tipo innovativo altamente efficaci e poco tossici per quanto riguarda gli effetti collaterali. Con il fiorire di tecnologie e metodologie sempre più avanzate, si è quindi avuto un cambio epocale nell’inquadramento delle patologie neoplastiche del sangue.

In Ematologia in questi anni la disponibilità di terapie mirate sempre più efficaci si è accompagnata allo sviluppo di tecnologie diagnostiche raffinate che permettono di tipizzare geneticamente le malattie del sangue e identificare e “pesare” le basi molecolari di alcune leucemie: quali vantaggi offre questo approccio e come si è concretizzato nel “modello” della Leucemia Mieloide Cronica?

Il vantaggio più importante che offre questo approccio consiste nella possibilità di personalizzare al massimo le terapie. Non per caso questo modello si è concretizzato per la prima volta nella Leucemia Mieloide Cronica (LMC) la prima malattia neoplastica umana per cui è stato identificata, nel 1960, l’alterazione cromosomica specifica, il cromosoma Philadelphia. Diversi anni dopo, nel 1985, fu identificato con precisione il bersaglio molecolare costituito da una proteina codificata da un gene di fusione presente sul cromosoma Philadelphia ad attività tirosin-chinasica costitutivamente attivata. Sono stati necessari altri cinque anni per avere il modello animale sul quale venne dimostrato che quell’alterazione era da sola in grado di provocare la malattia. Ancora due anni per brevettare imatinib, il primo farmaco in grado di inibire l’attività enzimatica tirosin-chinasica della proteina oncogenica che nel 1998 arrivò finalmente alla clinica. Oggi siamo già alla terza generazione di farmaci ad attività tirosin-chinasica, molto migliorati perché nel frattempo si è compresa in modo dettagliato la struttura della proteina oncogenica: conseguentemente i farmaci di nuova generazione sono stati “disegnati” in modo da adattarsi al meglio a questa struttura. Da allora c’è stata un’accelerazione e la ricerca si è impegnata per riprodurre il modello in molte altre malattie.

In che misura l’Ematologia di precisione si avvantaggia di un sistema integrato che connette centri clinici e laboratori per perseguire diagnosi e monitoraggio di qualità?
Le tecnologie che identificano geneticamente le malattie del sangue sono molto complesse, richiedono personale qualificato, strutture all’avanguardia e finanziamenti. La rete LabNet è un modello molto importante, che all’estero ci invidiano, in quanto copre i bisogni del territorio con tecnologie e competenze d’avanguardia, garantisce la sicurezza e l’omogeneità dei risultati ed evita gli sprechi. Si tratta di un servizio di altissimo livello e molto ben strutturato di cui si avvantaggiano i pazienti e i centri clinici.