Epatite C: interviste sul congresso di San Francisco

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hcvnelmondoIntervista a Savino Bruno: Professore Straordinario di Medicina Interna, Humanitas University Medicine, Rozzano, Milano

Da San Francisco conferme sul profilo di efficacia e sicurezza di grazoprevir/elbasvir anche nei pazienti con cirrosi  o con precedente fallimento terapeutico

Al “The Liver Meeting” di San Francisco, congresso annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases, vengono presentati i risultati di diversi studi clinici sull’associazione grazoprevir/elbasvir, una delle nuove opportunità terapeutiche per il trattamento dell’epatite C: qual è il quadro delle principali evidenze emerse?
Le evidenze fanno emergere un quadro estremamente positivo per i due farmaci in associazione, grazoprevir/elbasvir. I risultati ottenuti in termini di efficacia e sicurezza sono molto soddisfacenti. In particolare, nello studio C-EDGE sono stati inseriti, in un’analisi post-hoc, oltre 400 pazienti con cirrosi provenienti dai singoli studi condotti in differenti popolazioni di pazienti, facenti parte del grande corpus di studi clinici “C-ARMADA” su grazoprevir/elbasvir; lo scopo era quello di ottenere, in questa difficile popolazione di pazienti, informazioni il più possibile affidabili in termini di sicurezza, efficacia ed effetti collaterali. Il dato più importante, per il nostro Paese, riguarda i pazienti con genotipo 1b, il più diffuso in Italia, che, nonostante la malattia severa, possono essere trattati con uno schema molto semplice e molto breve di 12 settimane senza ribavirina.

In particolare, quali sono i risultati di efficacia e sicurezza di grazoprevir/elbasvir in popolazioni di pazienti “difficili” come quelli con cirrosi o che hanno avuto un precedente fallimento terapeutico, emersi dallo studio C-EDGE presentato al Congresso AASLD?
Come sottolineato, i profili di efficacia e la sicurezza di grazoprevir/elbasvir sono state investigate in una vasta gamma di popolazioni di pazienti, anche in quelli “difficili” da trattare. I risultati si riferiscono sia a pazienti che non avevano ricevuto trattamento (naive), sia a pazienti non responsivi a precedenti trattamenti con peginterferone e ribavirina, sia a quelli che avevano fallito il trattamento con gli inibitori delle proteasi di prima generazione; a queste due ultime categorie apparteneva quasi la metà dei pazienti inclusi nello studio C-EDGE. I risultati sono stati: alti tassi di risposta virologica compresi tra il 92% e il 97%, buon profilo di sicurezza e maneggevolezza.

L’associazione grazoprevir/elbasvir ha ottenuto recentemente il via libera di EMA con procedura accelerata alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Quali sono i vantaggi e i punti di forza che la caratterizzano?
I vantaggi sono numerosi e di tipo diverso: intanto, la possibilità di assumere una sola pillola al giorno, rispetto alle 2-8 pillole di altre terapie, è un enorme beneficio per il paziente e ne aumenta l’aderenza al trattamento; la breve durata del ciclo terapeutico e l’efficacia della combinazione grazoprevir/elbasvir senza la necessità di associare la ribavirina consentono di eliminare gli effetti collaterali associati a questa molecola; infine, l’utilizzo di questa associazione di farmaci nei pazienti con insufficienza renale terminale, opportunità che riempie un vuoto terapeutico importante, rappresenta un vantaggio notevole.
Infine, i pazienti infettati con il genotipo 1a, poco diffuso in Italia, in cui la durata del trattamento in altri schemi posologici è di 24 settimane, con grazoprevir/elbasvir possono essere trattati con un ciclo più breve di 16 settimane, sebbene, in questo caso, la somministrazione di ribavirina sia ancora necessaria.


Intervista a Gloria Taliani, Professore Ordinario di Malattie Infettive, Sapienza Università di Roma

Grazoprevir/elbasvir, eccellente profilo di efficacia e sicurezza anche nelle popolazioni di pazienti più “fragili”

La co-infezione HCV-HIV rappresenta da sempre un aspetto problematico nella terapia dell’HCV: quali sono i dati di maggiore interesse che emergono dalla sperimentazione delle nuove terapie, in particolare dell’associazione grazoprevir/elbasvir, sulla popolazione di pazienti co-infetti?
L’infezione da HCV è una causa dominante di morbidità e mortalità nei pazienti con infezione da HIV. Pertanto il trattamento della patologia epatica HCV correlata rappresenta un bisogno, talvolta non procrastinabile, che va coniugato con la necessità di mantenere il controllo stabile dell’infezione da HIV mediante terapia anti-retrovirale. Recentemente, la combinazione di grazoprevir, inibitore di proteasi, ed elbasvir, inibitore di NS5A, coformulati in un’unica compressa, ha mostrato un eccellente profilo di efficacia e di sicurezza in 218 coinfetti HIV-HCV con genotipo 1, 4 e 6, garantendo una quota di successo terapeutico superiore al 95%, indipendente dalle caratteristiche demografiche, virologiche (genotipo e carica virale di HCV), dal trattamento anti-HIV (con abacavir, dolutegravir, raltegravir o rilpivirina) o dalla presenza di cirrosi. Inoltre, la valutazione multifattoriale del benessere e della qualità di vita dei pazienti ha permesso di rilevare che i punteggi riportati in molte dimensioni della salute e del benessere percepito, sono migliorati durante la somministrazione di questa combinazione terapeutica. Ciò a sottolineare che non soltanto per effetto della clearance virale, ma anche in virtù dell’eccellente tollerabilità dei farmaci, si può migliorare significativamente lo standard esistenziale e di produttività lavorativa dei pazienti con coinfezione già nel corso della terapia.

Un’altra popolazione di pazienti con epatite C particolarmente “fragili” è rappresentata dai pazienti con insufficienza renale cronica: quali sono i dati di maggiore interesse presentati al “The Liver Meeting” di San Francisco sulla sperimentazione di grazoprevir/elbasvir nei pazienti con co-morbidità renale?
Il paziente con infezione cronica da HCV ha un rischio incrementale di malattia renale e, d’altra parte, nel paziente con malattia renale cronica, la presenza di infezione da HCV non solo è più frequente, ma condiziona in maniera significativa la storia clinica della patologia sottostante ed espone il paziente ad un significativo rischio di scompenso epatico, carcinoma del fegato (HCC) e mortalità cardiovascolare. Dunque, in questa popolazione fragile il trattamento anti-HCV è di grande importanza strategica. Uno studio di modeling matematico, basato su dati di storia naturale senza trattamento e su dati di efficacia della combinazione grazoprevir/elbasvir in pazienti con malattia renale cronica e infezione da HCV genotipo 1, ha evidenziato una riduzione del rischio di incidenza di scompenso epatico nel corso della vita dal 22% al 3.8%, una riduzione del rischio di carcinoma del fegato nel corso della vita dal 26% all’1%, un incremento dell’attesa di vita da 18 a 26 anni ed una riduzione della mortalità attesa per malattie di fegato dal 35.7% allo 0.3%. Naturalmente si tratta di dati di proiezione basati sulle caratteristiche del modello dal quale sono stati derivati, ma che consentono di misurare il grande impatto che la guarigione dalla malattia HCV correlata potrebbe avere sul decorso clinico dei pazienti con malattia renale cronica.

Perché la farmacocinetica di grazoprevir/elbasvir rende questa associazione sicura e ben tollerata dai pazienti con insufficienza renale cronica?
Studi preclinici e di fase 1 hanno dimostrato che meno dell’1% di grazoprevir ed elbasvir è escreto attraverso il rene. Inoltre, sebbene nel paziente con grave compromissione renale possano esistere alcuni riflessi di tipo funzionale anche per i farmaci escreti per via epatica, ulteriori studi di farmacocinetica hanno confermato il buon profilo di sicurezza della somministrazione di grazoprevir/elbasvir al dosaggio terapeutico in pazienti con grave insufficienza renale, in presenza o meno di terapia dialitica. In sostanza, tutti i parametri farmacocinetici sono risultati pressoché invariati rispetto a quanto osservato nei soggetti di controllo con normale funzione renale, e la rimozione attraverso la dialisi è risultata non significativa. Questo profilo permette di impiegare il farmaco in una popolazione per la quale, al momento, non esiste una terapia anti-HCV e pertanto colma un vuoto molto rilevante in termini di bisogni terapeutici.


Intervista a: Carlo Federico Perno, Professore di Virologia, Università degli Studi “Tor Vergata” di Roma.

HCV, grandi risultati con gli Antivirali Diretti ma resta il problema delle resistenze: terapie personalizzate e farmaci sempre più potenti per arginarlo

Un aspetto spesso critico nel trattamento dell’HCV è quello delle resistenze, un problema emerso con gli antivirali ad azione diretta di prima generazione. Ci sono delle soluzioni in vista, con le nuove opzioni terapeutiche in arrivo?
HCV è il virus con la più alta variabilità tra tutti quelli che infettano l’uomo. Non stupisce, pertanto, che durante il trattamento si possano generare ceppi resistenti ai farmaci ad azione diretta: semmai, stupisce che le terapie antivirali, se ben impostate, abbiano l’efficacia straordinaria che ormai conosciamo, e garantiscano il successo terapeutico, e la conseguente guarigione, in percentuali uguali o anche superiori al 90% delle persone trattate. Quindi c’è una grande soddisfazione, soprattutto in confronto al trattamento standard del recente passato con interferone e ribavirina, spesso tossico, e con un’efficacia limitata. Rimane però il problema legato a quella quota di pazienti che, per molte ragioni, non raggiungono il successo con gli Antivirali ad Azione Diretta (DAA) e quindi non guariscono. Quasi tutti questi pazienti sviluppano ceppi virali resistenti, non più sensibili al trattamento con i farmaci disponibili. Quali le possibili soluzioni?

La terapia personalizzata può permettere di superare le resistenze e di raggiungere percentuali di guarigione elevate anche in condizioni di notevole difficoltà; questa opzione terapeutica si scontra però con le restrizioni dettate dalle Agenzie regolatorie, che attualmente richiedono di utilizzare sempre terapie standard, molto efficaci nelle prime linee di trattamento, ma purtroppo altrettanto spesso inefficaci, invece, in condizioni di pregressi fallimenti alla terapia con resistenze ai farmaci DAA; ciò rende molto difficili i trattamenti personalizzati, guidati dal buon senso clinico, dai test di resistenza e dalla situazione del paziente fallito alla terapia. Al contrario di HIV/AIDS, dove la capacità del clinico di trovare terapie efficaci, anche uscendo da regole rigide, ha permesso negli anni recenti di salvare migliaia di vite, nella terapia anti-HCV oggi la flessibilità e la personalizzazione sono ancora virtù limitate. Le terapie standard infatti non sempre sono adeguate nelle condizioni cliniche avanzate, spesso cirrotiche, della stragrande maggioranza dei pazienti italiani trattati con farmaci anti-HCV.
Di fronte alla necessità di cambiare le regole di approccio terapeutico nei pazienti falliti alla prima linea, diventa essenziale disporre di nuovi farmaci più potenti, ed efficaci anche contro virus divenuti resistenti alle prime linee di trattamento. Non va dimenticato che oggi trattiamo prevalentemente pazienti con malattia avanzata, che non possono permettersi di attendere in caso di fallimento. Essi hanno bisogno di essere ritrattati prontamente, e con farmaci veramente validi anche in condizioni cliniche difficili.

Cosa può dirci relativamente alle interazioni farmacologiche delle nuove terapie per l’HCV, in particolare nei pazienti che presentano co-infezioni da HIV? Quali sono le prospettive per questa particolare popolazione di pazienti?
L’argomento co-infezione di HCV con altri virus e quello delle interazioni farmacologiche sono molto sentiti in Italia, per due ragioni, entrambe peculiari della situazione epidemiologica italiana.
Innanzitutto l’Italia ha un triste primato, quello della frequente coinfezione di HIV e HCV nello stesso paziente. I dati dell’epidemiologia dicono che più del 30% dei sieropositivi HIV è coinfetto con HCV, e che la probabilità di progressione della malattia e della morte è molto superiore nei pazienti coinfetti rispetto a quelli con solo HIV o solo HCV. Da qui nasce la necessità di trattare in maniera propria entrambi i virus. È evidente che il trattamento contemporaneo può causare interazioni tra i farmaci anti-HIV e anti-HCV, con elevati rischi di tossicità e/o di scarsa efficacia.
La seconda ragione per cui le interazioni farmacologiche sono ritenute importanti è legata all’età media dei pazienti italiani con infezione da HCV, vicina ai 60 anni. A questa età, sia per le conseguenze dell’infezione da HCV, sia per l’invecchiamento generale, è normale che la persona sia in terapia con più farmaci per diabete, ipertensione, colesterolo, insufficienza renale, ecc. Tali farmaci possono interagire con i farmaci anti-HCV, generando situazioni molto simili a quelle poco sopra descritte per la coinfezione HIV/HCV (tossicità o scarsa efficacia). Ridurre gli effetti collaterali ed eliminare il rischio di interazioni che alterino la piena efficacia dei farmaci anti-HCV, rappresenta quindi un obiettivo essenziale.
In sostanza, avere farmaci anti-HCV con poche interazioni farmacologiche con altri farmaci di uso comune rappresenta oggi una vera necessità e un vero obiettivo della ricerca e della pratica clinica.

Qual è il valore aggiunto di un regime terapeutico con i nuovi Antivirali ad Azione Diretta (DAA) che assicurano un’elevata efficacia terapeutica anche senza l’utilizzo di ribavirina? In quali tipologie di pazienti può essere utilizzata la combinazione grazoprevir/elbasvir senza l’aggiunta di ribavirina?
La tipologia dei pazienti trattati oggi in Italia è quella di pazienti complessi, con malattia epatica avanzata e il più delle volte cirrotici, a volte già trapiantati, spesso con aspettativa di vita non lunga. Ecco quindi la necessità di un trattamento realmente efficace, che permetta di guarire il maggior numero delle persone trattate, anche in caso di malattia avanzata e cirrotica (situazione clinica che invece riduce i tassi di guarigione legati al trattamento con farmaci anti-HCV ad azione diretta).
Per raggiungere tassi elevati di successo in pazienti avanzati e cirrotici, si tende ad allungare i trattamenti (fino al doppio del tempo, con inevitabili ripercussioni su costi e sulla possibile tossicità) e ad aggiungere allo schema con DAA la ribavirina, farmaco antico, e piuttosto tossico. Evitare la ribavirina, e la sua tossicità, senza perdere efficacia anti-HCV, è quello che i clinici auspicano, senza peraltro che questo sia oggi sempre possibile.
Grazoprevir/elbasvir, una nuova combinazione altamente efficace contro HCV, può fare a meno della ribavirina nella gran parte dei casi. La potenza di questi due farmaci anti-HCV permette di guarire la grande maggioranza dei pazienti trattati, soprattutto quelli infettati dal genotipo 1b, una variante di HCV molto comune nel nostro Paese. Oggi i dati relativi all’efficacia di grazoprevir ed elbasvir suggeriscono che potremo guarire la grande maggioranza dei pazienti trattati, senza l’uso di ribavirina e senza i suoi sgradevoli effetti collaterali, soprattutto l’anemia, la cui entità nella pratica clinica può richiedere di ricorrere addirittura a trasfusioni di sangue. Con grazoprevir ed elbasvir si aprono nuovi possibili scenari di grande efficacia senza tossicità, anche per i pazienti più difficili della nostra pratica clinica.


Intervista a Antonio Craxì, Professore Ordinario di Gastroenterologia, Università degli Studi di Palermo

HCV, in Italia 1 milione di portatori cronici. Indispensabili farmaci sempre più efficaci per coprire nicchie di bisogno terapeutico non ancora soddisfatte

Il virus HCV rappresenta e rappresenterà nel prossimo futuro una delle maggiori cause di malattia cronica del fegato nel nostro Paese, anche a causa degli aumentati flussi migratori: in questo scenario in costante cambiamento l’ampliamento delle terapie disponibili diventa un’interessante prospettiva di trattamento. Qual è il futuro della lotta all’epatite C? E quali sono i principali bisogni terapeutici non soddisfatti?
Indubbiamente il carico di malattia è imponente, dato che stimiamo che in Italia vi siano 1 milione (2% della popolazione) di portatori cronici di HCV, mezzo milione dei quali con una malattia epatica significativa che in ultimo potrebbe causarne la morte. Tutto questo è principalmente un retaggio della grande diffusione del virus HCV avvenuta nel nostro Paese fra gli anni ‘60 e i primi anni ‘90. Anche se molte fra le persone infettate sono morte da allora, sia in ragione della malattia di fegato che dell’avanzare dell’età, il pool di portatori cronici continua a rifornirsi di nuovi casi provenienti soprattutto dalle epatiti acute da HCV da trasmissione sessuale o da procedure di dermocosmesi non sicure, e anche per l’afflusso di persone migranti portatrici di HCV (molto frequente in chi viene dall’Est Europa, meno in chi arriva dal nord Africa o da Oriente). Il problema sanitario in questo momento riguarda le persone con malattia di fegato dovuta a una vecchia infezione: la stima del Ministero della Salute è che vi siano 50.000-60.000 persone con cirrosi o trapianto di fegato da curare entro la prima metà del 2016 e che nei tre anni successivi vada previsto il trattamento per altri 200.000 pazienti con malattia epatica meno grave al momento attuale, ma comunque potenzialmente evolutiva. Ad oggi le persone che in Italia hanno iniziato, a partire dai primi mesi del 2015, un trattamento con antivirali ad azione diretta (DAA) senza interferone sono circa 20.000-22.000. I primi rilevamenti sull’efficacia e la sicurezza dei DAA, comunque combinati e anche in associazione alla ribavirina, sono decisamente positivi: pochissimi effetti collaterali, anche nell’uso in pazienti con cirrosi avanzata, e cura virologica, cioè eradicazione definitiva di HCV, nel 90% dei casi. Ovviamente rimangono un numero di bisogni terapeutici non ancora interamente soddisfatti, come la possibilità di usare i nuovi regimi di cura nei pazienti con insufficienza renale cronica (e molti pazienti cirrotici avanzati presentano insufficienza renale); le modalità di ritrattamento per i pazienti con precedenti fallimenti di DAA (10% circa) legati soprattutto a resistenze del virus; infine, i pazienti con genotipo 3, soprattutto quelli con cirrosi, che rispondono agli attuali DAA solo nel 60-65% dei casi. Avere disponibili farmaci sempre migliori e sempre più ampiamente utilizzabili che consentano di coprire le nicchie di bisogno terapeutico non ancora soddisfatte dai pur ottimi farmaci attuali, è dunque assai importante. Peraltro, il punto centrale nell’attuare una politica di eradicazione di HCV dalla popolazione, e quindi chiudere definitivamente il problema che HCV rappresenta per la società, è la necessità di attuare uno screening di massa per individuare i portatori cronici di HCV e curarli in fase pre-sintomatica, come già stanno facendo altri Paesi. Questo approccio, in ultimo il più costo-efficace per la sanità pubblica, non potrà però essere intrapreso fin quando i costi delle terapia non si ridurranno ulteriormente.

L’associazione grazoprevir/elbasvir ha dimostrato in diversi studi presentati al The Liver Meeting di San Francisco efficacia e sicurezza in popolazioni trasversali; quali sono i risultati più interessanti e quali le prospettive future?
La combinazione grazoprevir/elbasvir ha già mostrato buoni risultati in termini di efficacia e sicurezza nei pazienti con genotipo 1 in tutti gli stadi di malattia, inclusa la cirrosi. Questi dati importanti riguardo all’efficacia si accoppiano a un buon profilo di tollerabilità anche in pazienti con insufficienza renale, sia essa secondaria alla malattia di fegato sia nei pazienti già in dialisi per altre cause di insufficienza renale. Questa associazione apre prospettive d’uso laddove le combinazioni attuali di farmaci non potevano essere impiegate.
Uno studio di grande interesse, portato al The Liver Meeting di San Francisco, è lo C-SWIFT che ha incluso 25 pazienti con genotipo 1 che avevano fallito un precedente ciclo di terapia con sofosbuvir. Questo studio ha mostrato come, combinando grazoprevir/elbasvir a sofosbuvir, sia possibile recuperare una risposta virologica nella grande maggioranza dei pazienti ritrattati.

Grazoprevir/elbasvir non è il punto d’arrivo: sono infatti in studio molecole che potranno essere aggiunte a queste due in un regime a tre farmaci, senza interferone e senza ribavirina. Quali sono i risultati emersi dallo studio C-CREST presentati al The Liver Meeting sull’associazione a tre molecole grazoprevir/elbasvir (MK-8408) e MK-3682?
Lo studio C-CREST, condotto in 240 pazienti con vari genotipi di HCV, ha esplorato la sicurezza e l’efficacia della combinazione di grazoprevir/elbasvir con un terzo farmaco, MK-3682. La tripletta, affrontando il virus in tre differenti siti di replicazione (grazoprevir, inibitore della proteasi; elbasvir, inibitore della replicasi; MK-3682, inibitore della polimerasi di HCV) ha mostrato di poter raggiungere una efficacia terapeutica molto promettente, con la capacità di coprire tutti i genotipi di HCV. In particolare nel genotipo 3 si è ottenuto il 90-91% di eradicazione di HCV, una percentuale decisamente più elevata di quanto ottenibile da qualunque combinazione di DAA attualmente disponibile per l’uso clinico. Da segnalare altri due punti a favore della tripletta di DAA in questione: 1) la combinazione funzionerebbe a livelli ottimali di risposta con cicli di 8 settimane di cura, dunque con una durata del 30% inferiore ai regimi di DAA attualmente impiegati; 2) non sarebbe più impiegata, nella tripletta come anche nella duplice combinazione grazoprevir/elbasvir, la ribavirina. Ciò potrebbe aiutare a cancellare tutti gli eventi avversi (nausea, prurito, tosse, anemia) legati all’uso di quest’ultima, e di poter ampliare le indicazioni di cura anche a pazienti in cui la ribavirina l’avrebbe resa impossibile.

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