Familiare e rara: il caso della forma omozigote di Ipercolesterolemia Familiare (HoFH)

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Intervista a: Maurizio Averna, Direttore Centro di Riferimento Regione Sicilia per la Prevenzione, Diagnosi e Cura delle Malattie Rare del Metabolismo

Ipercolesterolemia Familiare Omozigote: qual è l’inquadramento generale?
L’Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (HoFH) è una malattia rara, riconducibile alla mutazione dei geni che permettono la corretta formazione dei recettori cellulari per le LDL. Il recettore è difettoso, oppure assente, e le LDL si riversano obbligatoriamente nel sangue, depositandosi subito e in quantità soprattutto nelle pareti arteriose, con rapida formazione di placche aterosclerotiche.
Il punto cruciale, rispetto alla forma eterozigote (FH), in cui uno solo dei genitori è affetto, è la presenza della mutazione in entrambi i genitori. Ecco perché, nei gruppi di popolazione chiusi, queste malattie sono più frequenti: il caso degli olandesi del Sudafrica (Afrikaaners) è il più noto, ma non il solo al mondo.
Dal punto di vista epidemiologico non ci sono differenze apprezzabili nel mondo: secondo i dati la forma eterozigote, la più controllabile, è presente in 1 individuo ogni 500, mentre quella omozigote, molto più grave, in 1 nuovo nato ogni milione.
Le ricerche più recenti, però, danno prevalenze purtroppo più alte, fino a 1:250 per la eterozigote (FH): questo significa che anche i soggetti con HoFH sono più di quelli ritenuti finora.

Qual è il quadro italiano dal punto di vista epidemiologico?
L’epidemiologia dell’Ipercolesterolemia Familiare (eterozigote e omozigote) è omogenea nel mondo senza differenze tra i sessi. Piuttosto, bisogna segnalare una più che probabile sottostima, correlata a una carenza nella diagnosi e quindi nel trattamento, con ricadute pesanti in termini di eventi vascolari maggiori, a cui sono associati costi personali, familiari e sociali.
Torniamo ai numeri: se la FH è presente in un soggetto ogni 300, in Italia la malattia dovrebbe riguardare 200mila persone. Per la HoFH, i numeri diventerebbero ovviamente più alti: da 60-70 individui stimati oggi ad almeno il doppio.
Per quanto riguarda i gruppi di popolazione meno “aperti”, in cui FH e HoFH si concentrano, in Italia potremmo citare la Sardegna, alcune aree del Nordest, alcune comunità di valle in Liguria, Piemonte, Lombardia e zone del Sud, in cui questa mutazione è stata introdotta dalle colonie greche (Magna Grecia).

Focalizziamoci sulla HoFH. Quando la si riconosce? Che cosa comporta?
La HoFH è una malattia rara, ma con connotati di massima evidenza. Già alla nascita, i livelli di colesterolemia totale sono fuori norma, spesso oltre 600 mg/dl. E sono destinati inevitabilmente a crescere. Un campanello d’allarme talmente evidente da imporre sia un’accurata indagine sui familiari (lipidemia, storia di eventi cardiovascolari precoci, presenza di depositi lipidici sui tendini e/o a livello di gomiti e ginocchia, oppure a lato dell’occhio) sia un programma di monitoraggio e cura personalizzato. In assenza di questo, l’aspettativa di vita di questi neonati non va oltre la seconda decade di vita, per lo sviluppo rapido di malattia cardiovascolare e di successivi eventi vascolari maggiori (non sono infrequenti casi di infarto miocardico prima dei 10 anni).

Come viene impostata la terapia?
L’intervento decisivo è la LDL-aferesi, cioè la rimozione meccanica delle LDL dal sangue. Non è un procedimento semplice, ma è efficace e in questi soggetti salvavita. Si può paragonare alla dialisi, anche se non dà i problemi che comporta la dialisi, perché il tipo di malattia e di paziente è totalmente diverso.
Alla LDL-aferesi si può associare la terapia farmacologica adatta all’età, che però non incide sufficientemente sui valori di LDL, che rimangono mediamente alti.
Anche se lo stile di vita non ha un effetto diretto sul profilo lipidico, i consigli comuni di corretto life-style sono indispensabili, perché contribuiscono a controllare altri possibili fattori di rischio cardiovascolare, come ipertensione e diabete.

Come si segue l’andamento della malattia nel tempo?
È fondamentale che il paziente sia seguito costantemente da un Centro specializzato nella cura dei disordini del metabolismo lipidico.
Di recente è stato attivato il Progetto LIPIGEN (Lipid Transport Disorders Italian Network), basato sull’interazione tra Centri clinici, medici di medicina generale e Associazioni di pazienti, con l’obiettivo di condividere protocolli di diagnosi e terapia, diffondere le conoscenze sul territorio, sostenere pazienti e famiglie, ma anche recepire da loro consigli utili. I Centri aderenti sono una quarantina, ben distribuiti, con 4 poli per la diagnosi genetica: Modena, Roma, Napoli e Palermo.

Ci sono nuove prospettive di terapia per questi pazienti?
La ricerca non è semplice, perché si tratta di una malattia rara e piuttosto complessa. La risposta più recente e innovativa è un farmaco per via orale, lomitapide, mirato su una proteina-chiave nel metabolismo lipidico: la MTP (Microsomal Transfer Protein). Questo farmaco agisce inibendo la MTP, essenziale per ‘assemblare’ colesterolo, trigliceridi e proteine nel fegato. Riducendo la MTP, non si producono chilomicromi né VLDL (precursori delle LDL), lipoproteine ricche di colesterolo. I livelli di LDL scendono rapidamente e in modo consistente.
I grassi non assemblati sono eliminati per via intestinale (occorre una dieta ipolipidica) o vengono accumulati nel fegato (si induce una steatosi che però non dà problemi clinici).
Lomitapide è approvato da FDA ed EMA ed è indicato nei pazienti affetti da HoFH a partire dai 18 anni e necessita di titolazione personalizzata della dose, iniziando con 5 mg/die e fino a un massimo di 60 mg/die.

L’Italia ha partecipato agli studi sul farmaco?
Certamente. Abbiamo dati a 78 settimane, pubblicati su The Lancet (2013: 381: 40-46), raccolti dal Phase 3 HoFH lomitapide Study (a cui hanno partecipato il Centro di Niguarda a Milano, diretto dal prof. Cesare Sirtori, l’Umberto I di Roma, con la Prof.ssa Claudia Stefanutti, l’Università di Ferrara con il Prof. Giovanni B. Vigna e il Centro di Palermo da me diretto), che confermano i presupposti di efficacia.
Nel 2014 sono attesi nuovi dati e, con l’introduzione di lomitapide, l’istituzione di un Registro mondiale dei pazienti in terapia, così come richiesto da FDA ed EMA.

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