Fibrillazione atriale: pubblicati su Circulation i risultati di una sub-analisi su apixaban

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Roma, 8 maggio 2013 – La diminuzione dei casi di ictus ed embolia sistemica, eventi emorragici gravi e mortalità, dimostrata con apixaban messo a confronto con warfarin nel trial ARISTOTLE, è costante nei diversi sottogruppi di pazienti con fibrillazione atriale non valvolare definiti sulla base dell’indice INR (International Normalized Ratio).
Lo confermano i risultati di una sub-analisi pre-specificata del trial ARISTOTLE, pubblicati su Circulation, la rivista della American Heart Association.
«Per quanto riguarda la qualità del trattamento con warfarin, ci sono grandi variazioni nell’arco di tempo terapeutico, non solo da Paese a Paese, ma anche da Centro a Centro. Queste variazioni influiscono sui risultati. Questa sub-analisi è stata condotta per stabilire se gli effetti del trattamento con apixaban restano simili nei Centri e nei pazienti anche nel caso in cui la terapia con warfarin sia ben controllata» ha dichiarato il lead author dello studio, Lars Wallentin, Direttore e Professore di Cardiologia all’Uppsala Clinical Research Centre and University Hospital in Svezia. «Queste ulteriori analisi confermano che i risultati preliminari di ARISTOTLE sono coerenti in una grande varietà di situazioni di trattamento con warfarin».
Le variazioni nell’arco di tempo terapeutico (TTR) possono avere effetto sugli esiti dei pazienti con fibrillazione atriale trattati con antagonisti della vitamina K, come il warfarin, per la prevenzione dell’ictus cerebrale, portando a un aumento del rischio di ictus, quando i livelli INR sono inferiori al range terapeutico, o ad emorragia quando sono superiori.
Per i pazienti del trial ARISTOTLE, la qualità del trattamento con warfarin è stata definita dal TTR, con un target INR di 2-3.
Nel trial ARISTOTLE, i pazienti del gruppo warfarin hanno mantenuto l’INR all’interno del range terapeutico (da 2 a 3) per una mediana di tempo del 66%. Per avere un termine di paragone, il tempo mediano in cui l’INR rimane all’interno del range terapeutico varia da Paese a Paese: ad esempio, nella pratica clinica degli Stati Uniti, si attesta intorno al 57-59%.
Il trial ARISTOTLE ha randomizzato 18.201 pazienti di 1.034 Centri clinici di 39 Paesi. In questa sub-analisi, per ogni paziente è stato stimato un TTR medio del centro (cTTR), utilizzando un modello lineare misto basato su TTR reali nei pazienti trattati con warfarin, con un effetto fisso per Paese e un effetto random per Centro.
I centri dello studio sono stati inseriti in uno dei quattro gruppi di quartili simili per dimensioni in base a un TTR medio del Centro (cTTR) (<60,5%; 60,6%-66,3%; 66,4%-71,1%; e >71,2%).

I tassi di ictus cerebrale o embolia sistemica, emorragia grave e mortalità sono stati costantemente più bassi con apixaban rispetto a warfarin in tutti i quartili cTTR. Risultati simili sono stati osservati in un’analisi a posteriori che ha esaminato i TTR individuali (iTTR) stabiliti utilizzando un modello comprensivo delle caratteristiche dei pazienti.
Pur dimostrando una coerenza nei vari livelli di controllo della terapia con warfarin, i risultati di questa sub-analisi suggeriscono una tendenza alla riduzione degli effetti del trattamento nei Centri e nei pazienti dove si raggiunge un eccellente controllo INR. In questi Centri, i test di interazione sono meno affidabili a causa del basso numero di eventi e pertanto sono privi di valenza statistica.
In definitiva, i vantaggi di apixaban rispetto a warfarin per quanto riguarda ictus cerebrale o embolia sistemica, emorragia o mortalità sono simili per i vari livelli di controllo dell’INR sia per Centro sia per paziente.
Apixaban è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale in Italia per la profilassi del tromboembolismo in chirurgia ortopedica maggiore (protesi d’anca e ginocchio) ed al vaglio delle Autorità Regolatorie per la rimborsabilità nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.
Il trial ARISTOTLE
Lo studio ARISTOTLE è stato progettato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban rispetto a warfarin nella prevenzione dell’ictus cerebrale o dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nello studio ARISTOTLE sono stati randomizzati 18.201 pazienti (9.120 per apixaban e 9.081 per warfarin). ARISTOTLE è stato un trial multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare o palpitazioni atriali e con almeno un ulteriore rischio di ictus. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere il trattamento con apixaban 5 mg per via orale due volte al giorno (oppure 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati rappresentanti il 4,7% di tutta la popolazione) o con warfarin (range INR target 2-3) e seguiti per una mediana di 1,8 anni.
La fibrillazione atriale
La fibrillazione atriale è l’aritmia cardiaca (battito irregolare del cuore) più diffusa. Secondo le stime, sono oltre 5,8 milioni gli americani e 6 milioni gli europei che soffrono di fibrillazione atriale. La fibrillazione atriale non-valvolare, o NVAF (NonValvular Atrial Fibrillation), è il tipo più comune. Si stima che il rischio di sviluppare la fibrillazione atriale nel corso della vita sia di circa il 25% per gli individui con 40 anni o più di età. Una delle problematiche mediche più importanti per le persone con fibrillazione atriale è il maggiore rischio di ictus cerebrale, che è cinque volte superiore negli individui con fibrillazione atriale rispetto a quelli privi di questa anomalia. Di fatto, il 15% di tutti gli ictus cerebrali sono attribuibili alla fibrillazione atriale negli Stati Uniti, senza contare che gli ictus provocati dalla fibrillazione atriale sono più gravi degli altri e sono associati a una mortalità a 30 giorni del 24% e al 50% di probabilità di morte entro un anno nei pazienti non trattati con antitrombotici.
Apixaban
Apixaban è un inibitore orale diretto del Fattore Xa. Inibendo il Fattore Xa, una proteina chiave per la coagulazione del sangue, apixaban previene la produzione di trombina e la formazione di coaguli ematici. Apixaban è approvato per la riduzione del rischio di ictus cerebrale ed embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare nei seguenti Paesi: Stati Uniti, Unione Europea, Canada, Giappone, Corea, Messico, Colombia, Russia, Israele e Australia. Apixaban è approvato per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (VTE, Venous Thromboembolic Events) nei pazienti adulti sottoposti a interventi chirurgici elettivi per la sostituzione del ginocchio o dell’anca in 21 aree: Argentina, Australia, Brasile, Canada, Colombia, Unione Europea (che include 27 stati membri più Islanda e Norvegia), Hong Kong, India, Indonesia, Israele, Perù, Russia, Corea del Sud, Svizzera, Thailandia, Turchia ed Emirati Arabi Uniti.
IMPORTANTI INFORMAZIONI DI SICUREZZA SU APIXABAN

AVVERTENZE SPECIALI: L’INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO CON APIXABAN SENZA CONTINUARE CON ADEGUATA TERAPIA ANTICOAGULANTE AUMENTA IL RISCHIO DI ICTUS CEREBRALE.
L’interruzione del trattamento con apixaban espone i pazienti a un maggiore rischio di eventi trombotici. Un aumento del tasso di ictus a seguito dell’interruzione del trattamento con apixaban è stato osservato nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare durante i trial clinici. Qualora fosse necessario interrompere la somministrazione di apixaban per un motivo diverso dall’emorragia patologica, si raccomanda vivamente di prendere in considerazione una terapia anticoagulante alternativa.

CONTROINDICAZIONI
• Emorragia attiva patologica
• Grave reazione di ipersensibilità ad apixaban (ovvero, reazioni anafilattiche)
AVVERTENZE E PRECAUZIONI
Aumentato rischio di ictus cerebrale a seguito dell’interruzione del trattamento con apixaban
L’interruzione del trattamento con apixaban in assenza di un’adeguata alternativa anticoagulante aumenta il rischio di eventi trombotici. Nei trial clinici è stato osservato un aumento del tasso di ictus nel passaggio da apixaban a warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Qualora fosse necessario interrompere il trattamento con apixaban per un motivo diverso dall’emorragia patologica, prendere in considerazione la copertura con un altro anticoagulante.
Rischio emorragico
Apixaban aumenta il rischio di emorragia e può causare emorragia grave e potenzialmente fatale. L’uso concomitante di farmaci con effetti sull’emostasi aumenta il rischio di emorragia, inclusi l’aspirina e altri agenti antiaggreganti, altri anticoagulanti, eparina, agenti trombolitici, SSRI, SNRI ed NSAID. I pazienti devono essere istruiti sui segnali o sui sintomi di perdita ematica e invitati a rivolgersi immediatamente a un pronto soccorso in caso di loro comparsa. Interrompere il trattamento con apixaban nei pazienti con emorragia patologica attiva.
Non è stato stabilito un modo per invertire l’effetto anticoagulante di apixaban, la cui persistenza prevista è di circa 24 ore dopo l’ultima dose (ovvero, circa due emivite). Non è disponibile un antidoto specifico per apixaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che apixaban sia dializzabile.
Non si ritiene che il solfato di protamina e la vitamina K possano influenzare l’attività anticoagulante di apixaban.
Non vi è alcuna esperienza con agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti trattati con apixaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio, né esperienze con gli emostatici sistemici (desmopressina, aprotinina) nei soggetti trattati con apixaban. L’uso di agenti procoagulanti per l’inversione dell’effetto anticoagulante come il concentrato di complesso protrombinico, il concentrato di complesso protrombinico attivato o il fattore VII ricombinante, può essere preso in considerazione ma non è stato valutato nel contesto di studi clinici. Il carbone attivo riduce l’assorbimento di apixaban riducendo così le concentrazioni di apixaban nel plasma.

Valvole cardiache protesiche
La sicurezza e l’efficacia di apixaban non sono state studiate con le valvole cardiache protesiche e il farmaco non è raccomandato nei pazienti portatori di tali protesi.

REAZIONI AVVERSE
Le reazioni avverse più comuni e più gravi osservate nel trattamento con apixaban sono relative al sanguinamento.

INTERRUZIONI PER INTERVENTI CHIRURGICI O ALTRI INTERVENTI
Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di procedure chirurgiche o invasive elettive con rischio da moderato a elevato di emorragia intollerabile o clinicamente significativa. Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di procedure chirurgiche o invasive elettive con basso rischio di emorragia o laddove l’emorragia potrebbe non essere critica per localizzazione ed essere facilmente controllata.

INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
Potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp
Gli inibitori di CYP3A4 e P-gp aumentano l’esposizione ad apixaban e aumentano il rischio di emorragia. Ridurre il dosaggio di apixaban a 2,5 mg due volte al giorno se in co-somministrazione con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp (ovvero ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir o claritromicina). Nei pazienti che già assumono apixaban nel dosaggio di 2,5 mg due volte al giorno, evitare la co-somministrazione con potenti inibitori sia del CYP3A4 che del P-gp.
Potenti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp
Gli induttori di CYP3A4 e P-gp diminuiscono l’esposizione ad apixaban e aumentano il rischio di ictus cerebrale. Evitare l’uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ovvero, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) perché tali farmaci diminuiscono l’esposizione ad apixaban.
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
La co-somministrazione di antiaggreganti piastrinici, fibrinolitici, eparina, aspirina e l’uso cronico di NSAID aumenta il rischio di emorragia.
APPRAISE-2, un trial clinico su apixaban controllato con placebo in pazienti ad alto rischio con sindrome coronarica post-acuta trattati con aspirina o con un’associazione di aspirina e clopidogrel, è stato interrotto in anticipo per via di un maggiore tasso di emorragia con apixaban rispetto al placebo.

GRAVIDANZA – CATEGORIA B
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati di apixaban nelle donne in stato interessante. È probabile che il trattamento aumenti il rischio di emorragia nel corso della gravidanza e durante il parto. Apixaban deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per la madre e per il feto.
Leggere per intero le Informazioni sulla prescrizione, incluse le AVVERTENZE SPECIALI, e la Guida medica disponibili sul sito www.bms.com.

La partnership Bristol-Myers Squibb/Pfizer
Nel 2007 Pfizer e Bristol-Myers Squibb hanno siglato una collaborazione a livello mondiale per lo sviluppo e la commercializzazione di apixaban, un anticoagulante orale sperimentale scoperto da Bristol-Myers Squibb. Questa alleanza globale unisce i consolidati punti di forza di Bristol-Myers Squibb nello sviluppo di farmaci cardiovascolari e la competenza ed esperienza di Pfizer nel campo della commercializzazione su scala globale.

Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb è un’azienda biofarmaceutica di livello mondiale dedicata a scoprire, sviluppare e rendere disponibili farmaci innovativi per malattie gravi e di forte impatto sociale. Per ulteriori informazioni, visitate il sito http://www.bms.com o seguiteci su Twitter all’indirizzo http://twitter.com/bmsnews.

Pfizer Inc.: Working together for a healthier world™
In Pfizer impegniamo ogni giorno le nostre conoscenze e le risorse a livello globale per migliorare la salute e il benessere in ogni fase della vita. Il nostro obiettivo è stabilire gli standard di riferimento in materia di qualità, sicurezza ed efficacia nelle fasi di scoperta, sviluppo e produzione di farmaci per uso umano e veterinario.
Il nostro portafoglio comprende sia farmaci biologici che basati su molecole di piccole dimensioni, vaccini, oltre che prodotti nutrizionali e di largo consumo tra i più rinomati a livello mondiale. Ogni giorno i colleghi di Pfizer operano nei Paesi industrializzati e in quelli emergenti per promuovere il benessere, la prevenzione, le terapie e le cure rivolte a contrastare le patologie più temute della nostra epoca.
In qualità di azienda leader a livello mondiale nel settore biofarmaceutico, collaboriamo con le strutture sanitarie, i governi e le comunità locali per favorire e ampliare l’accesso a cure affidabili per tutti. Da oltre 150 anni, in Pfizer, lavoriamo per un mondo più sano.

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