Ipercolecolesterolemia Familiare: una malattia genetica diffusa, sotto diagnosticata e sottotrattata

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Intervista a Alberico L. Catapano: Presidente European Atherosclerosis Society (EAS) Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università di Milano.

Ipercolesterolemia Familiare (dall’inglese Familial Hypercholesterolemia o FH) e Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (dall’inglese Homozygous Familial Hypercholesterolemia o HoFH). Che cosa sono?
Sono due aspetti della stessa malattia genetica, correlati a una mutazione dei geni che sovraintendono al regolare funzionamento dei recettori per le lipoproteine LDL. La forma omozigote (HoFH), molto più rara nella popolazione generale e purtroppo molto più grave, si trasmette indipendentemente dal sesso, se entrambi i genitori sono eterozigoti per la malattia, nel 25% dei figli; un altro 25% nascerà sano, mentre la probabilità di avere un figlio con FH eterozigote è del 50%. Essere consanguinei è perciò il fattore di rischio maggiore per la trasmissione della mutazione: infatti è all’interno di gruppi di popolazione chiusi (un esempio per tutti, le comunità di origine olandese di Città del Capo e Johannesburg, ma ce ne sono molti altri, anche in Italia), che si concentra la più alta frequenza di HoFH.

Qual è l’epidemiologia della FH nel mondo? E in Italia? Ci sono differenze per sesso?
I numeri sono ampiamente sottostimati sia per quanto riguarda la prevalenza, che per quanto riguarda il numero dei pazienti effettivamente diagnosticati. Nel documento di consenso della EAS (European Atherosclerosis Society*) pubblicato lo scorso agosto sull’European Heart Journal, si sottolinea che soltanto l’1% dei pazienti con FH arriva a diagnosi. Fanno eccezione alcuni paesi come l’Olanda, dove è riconosciuto il 71% dei malati, o la Norvegia con il 43% e, nel Sud Europa, la Spagna, con il 6%.
Studi recenti, condotti in Nord Europa, hanno nel frattempo aumentato le stime di prevalenza della FH, da 1:500 fino a 1 caso ogni 300. Nel resto del mondo l’andamento è simile e l’Italia non fa eccezione. Significa che, nel mondo, ci sono tra i 14 e i 34 milioni di persone colpite da FH, senza differenze di sesso. In Italia, quindi, secondo le stime, i soggetti con FH potrebbero essere 200.000, la maggior parte di quali non consapevoli del proprio stato.

La FH è causata da un’alterazione delle vie metaboliche dei recettori per le LDL. Che cosa accade? Che ricadute si hanno dal punto di vista clinico?
Nei pazienti con FH manca la capacità di captare il colesterolo da parte delle cellule, perché il recettore risulta non funzionale. Le lipoproteine LDL non possono fare altro che riversarsi nel sangue: qui vengono captate dalle pareti arteriose, si ossidano e formano le cellule schiumose, che progrediscono in placche aterosclerotiche. Infatti, la colesterolemia LDL di un soggetto con FH oscilla tra 200 e 1.000 mg/dl, valori che, se non contrastati, anticipano il rischio cardiovascolare di vent’anni. Se non trattati adeguatamente, con ipocolesterolemizzanti a dosi opportune, i soggetti con FH hanno un aumento medio del rischio di 13 volte (compreso tra 10 e 17 volte) per tutte le malattie cardiovascolari e gli eventi acuti correlati (angina, infarto miocardico, ictus, arteriopatie obliteranti periferiche, trombosi).
Il quadro è però più complesso: sono noti casi praticamente asintomatici per alcuni anni, quindi indagati in modo superficiale; spesso, non poter risalire a una storia familiare chiara dilaziona il riconoscimento della condizione e, di conseguenza, la terapia; infine, in una quota variabile dal 10 al 40% di tutti quelli che hanno ricevuto diagnosi clinica di FH, non è possibile trovare un riscontro genetico a livello dei geni comunemente coinvolti.
Del resto, le alterazioni genetiche che possono dare FH sono centinaia. I casi di FH italiani sono in gran parte riconducibili a 72 di queste.
Quali sono i criteri di riconoscimento di una FH?
Nel documento EAS, si chiarisce che i criteri certi per porre diagnosi di FH sono cinque: storia familiare di cardiovasculopatie precoci, storia clinica di cardiovasculopatia precoce, ipercolesterolemia LDL marcata e confermata in più misurazioni, presenza di xantomi (depositi tendinei di grasso) e di arco corneale in età giovanile (deposizione di lipidi ad anello nella circonferenza esterna della cornea, dovuti a iperlipidemia non controllata) e, infine, conferma della presenza di mutazione genica attraverso l’analisi genetica molecolare. Per rendere più semplice il riconoscimento della FH anche da parte dei medici di medicina generale abbiamo proposto uno “score system” che facilita il percorso diagnostico di possibile FH. Il medico può poi riferire il paziente al Centro di riferimento della SISA (vedi sul sito www.sisa.it il link al Progetto Lipigen).

Qual è il profilo di rischio cardiovascolare dei soggetti con FH non riconosciuti precocemente e/o non trattati o trattati in modo inadeguato?
Il calcolo del rischio di eventi cardiovascolari, nei soggetti con FH, non può basarsi sulle tabelle utilizzate per la popolazione generale. Infatti la FH, soprattutto se poco controllata, anticipa di 10-20 anni la probabilità di soffrire di patologie e successivi eventi cardiovascolari acuti. Consideriamo il cosiddetto “carico cumulativo delle LDL”. In una persona di 55 anni senza FH, questo parametro può corrispondere a una colesterolemia LDL di 160 mg/dl durante la vita che porta ad un evento cardiovascolare a questa età. In un paziente con FH, non trattato o non ben seguito, questo valore viene raggiunto a 35 anni a causa dei livelli più alti di colesterolo per tutta la vita, che possono marcatamente migliorare se si inizia precocemente una terapia. Differenze non da poco. Ecco perché diagnosi corretta e trattamento precoce sono cruciali.
Inoltre, non dimentichiamo che tutti i comuni fattori di rischio di malattie cardiovascolari (come diabete, fumo, ipertensione) possono essere presenti in questi soggetti, condizionando in modo marcato il rischio, che viene incrementato. Un cenno va fatto infine a livelli elevati di lipoproteina (a): l’allarme è talmente alto da far optare spesso per l’intervento più drastico, la LDL-aferesi.

Quali sono le terapie attuali per la FH? Quali i target di LDL attesi?
I trattamenti, decisi caso per caso, vanno iniziati il più precocemente possibile. L’EAS raccomanda di avviare la terapia attorno agli 8-10 anni di età, di fronte a diagnosi certa. Le molecole in uso sono quelle classiche: le statine (nei bambini si scelgono le statine più sicure per questa fascia d’età), l’ezetimibe, le resine sequestratrici di acidi biliari.
Negli adulti con FH, si può ricorrere alla LDL-aferesi, applicabile se manca la risposta alle terapie correnti, se si è già in presenza di una malattia cardiovascolare grave e se sono elevati i livelli di lipoproteina (a).
I livelli target di LDL da raggiungere sono:
• < 135 mg/dl nei bambini • < 100 mg/dl negli adulti • < 70 mg/dl negli adulti con cardiovasculopatia o diabete. Inoltre, non vanno mai trascurati i principi del corretto life-style: no fumo, no sedentarietà, alimentazione sana, attività fisica costante, pur se adeguata alle condizioni generali del soggetto, quindi valutando con attenzione quantità e qualità dello sforzo. Per completare il quadro va detto che a fine luglio l’EMA ha approvato una nuova molecola per uso orale, lomitapide, indicata per le forme più rare e severe di FH in soggetti adulti; agisce inibendo una proteina, MTP (Microsomal Transfer Protein), fondamentale per l’assemblaggio delle lipoproteine contenenti ApoB. Secondo i dati di registrazione, nei pazienti con HoFH e con FH composta, per mutazione dei geni del recettore delle LDL o di altri geni, la risposta è soddisfacente e rapida. * Il documento è stato introdotto in Italia come linea-guida del Gruppo Italiano Aterosclerosi (GIA), con il consenso di tutte le principali società scientifiche coinvolte (SISA, ANMCO, SIMG).

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