Nuovi dati dal KEYNOTE-028

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Nuovi dati dal KEYNOTE-028, lo studio clinico di MSD per la valutazione di KEYTRUDA® (pembrolizumab) in differenti tipologie di tumore, presentati allo European Cancer Congress 2015

I risultati mostrano l’attività antitumorale di pembrolizumab nei tumori dell’ano e delle vie biliari

Roma, 30 settembre 2015 – MSD ha annunciato nuovi risultati dello studio di Fase 1b KEYNOTE-028, lo studio clinico che sta valutando l’uso della terapia con l’anti-PD-1 dell’azienda, pembrolizumab, in diversi tipi di tumore difficili da curare. I dati di questo studio, presentati in occasione dello European Cancer Congress (ECC) a Vienna dal 25 al 29 settembre, includono i primi risultati di pembrolizumab nei tumori avanzati dell’ano e delle vie biliari e si aggiungono alla raccolta sempre più ricca di dati clinici su pembrolizumab.
KEYNOTE-028 è uno studio clinico di Fase 1b, multicoorte, non randomizzato e di tipo basket – un modello di studio che permette di studiare più sottopopolazioni di diversi tipi di tumore o diversi tipi istologici nell’ambito di un unico studio. Questo studio, attualmente in corso, sta valutando la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antitumorale di pembrolizumab in monoterapia (con dosaggio 10 mg/kg ogni due settimane) in oltre 450 pazienti con 20 diversi tipi di tumore. Lo studio è stato progettato per valutare i pazienti con tumori solidi avanzati che esprimono PD-L1 e non hanno risposto alla terapia disponibile o per i quali la terapia corrente non è appropriata.
«Grazie a studi innovativi come KEYNOTE-028 stiamo approfondendo la nostra conoscenza del potenziale beneficio di pembrolizumab in differenti tipologie di tumori difficili da trattare» ha dichiarato Roger Dansey, Senior Vice President e Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development di Merck Research Laboratories. «MSD intende valutare pembrolizumab nella più ampia gamma di tumori possibile e l’espansione del nostro programma di sviluppo clinico negli anni riflette questo nostro impegno. Riteniamo incoraggianti questi dati iniziali e continueremo a migliorare pembrolizumab per raggiungere il nostro obiettivo di aiutare il più vasto numero di pazienti oncologici possibile».
Il programma di sviluppo clinico di pembrolizumab si è ampliato rapidamente fino a includere oltre 30 tipi di tumore in più di 130 trial clinici, in oltre 70 dei quali pembrolizumab viene somministrato in associazione ad altri trattamenti antitumorali. Al momento, negli studi registrativi di pembrolizumab in monoterapia, si stanno arruolando pazienti affetti da melanoma, NSCLC, tumore della testa e del collo, tumore della vescica, tumore gastrico, tumore del colon retto e Linfoma di Hodgkin, e sono pianificati ulteriori studi per altri tipi di tumore.

Primi risultati relativi al carcinoma avanzato a cellule squamose (SCC) dell’ano (Abstract n. 500)
I dati iniziali relativi a 25 pazienti con tumore avanzato dell’ano già trattati in maniera aggressiva – presentati nel corso di una sessione orale domenica 27 settembre dal Dr. Patrick Ott, Dana-Farber Cancer Institute – hanno mostrato un tasso di risposta globale (ORR) del 20% (confermato e non confermato) (95% CI, 6,8-40,7) e un tasso di controllo della malattia (DCR) del 64% (95% CI, 42,5-82). Sono state osservate una risposta completa (95% CI, 0,1-20,4) e quattro risposte parziali (95% CI, 4,5-36,1) e il 44% dei pazienti (n=11/25) ha dimostrato una malattia stabile (95% CI, 24,4-65,1). Inoltre, il tasso di sopravvivenza libera da malattia (PFS) a 6 mesi è stato del 31,6% e quello a 12 mesi del 19,7%. Al momento dell’analisi, la durata della risposta è stata da 0,1+ a 9,2+ mesi, con la mediana non ancora raggiunta. La durata mediana di malattia stabile è stata di 3,6 mesi (range da 1.8+ a 11.0+)
Gli eventi avversi sono stati generalmente coerenti con i dati sulla sicurezza riferiti in precedenza per pembrolizumab. Gli eventi avversi di Grado 3-4 correlati al trattamento e valutati dai ricercatori sono stati: aumento del TSH (n=1), colite (n=1), diarrea (n=1) e deterioramento dello stato di salute generale (n=1). Gli eventi avversi immuno-mediati sono stati ipotiroidismo (n=3) e colite (n=1). Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Primi dati relativi al tumore avanzato delle vie biliari (Abstract n. 525)
I dati iniziali su 24 pazienti con tumore avanzato delle vie biliari già trattati in maniera aggressiva– presentati nella sessione dei poster sabato 26 settembre dal Dr. Yung-Jue Bang, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea – hanno mostrato un ORR del 17,4% (confermato e non confermato) (95% CI, 5-38,8) (n=4/23); il 17,4% dei pazienti ha mantenuto una malattia stabile (95% CI, 5-38,8) (n=4/23). Al momento dell’analisi, tre risposte su quattro erano ancora in corso di valutazione e la durata mediana della risposta non era stata ancora raggiunta (range da 5,4+ a 9,3+ settimane).
Gli eventi avversi sono stati generalmente coerenti con i dati sulla sicurezza riferiti in precedenza per pembrolizumab. Gli eventi avversi di Grado 3-4 correlati al trattamento e valutati dai ricercatori, sono stati: anemia (n=1), anemia emolitica autoimmune (n=1), colite (n=1) e dermatite (n=1). Gli eventi avversi immuno-mediati sono stati: anemia emolitica autoimmune (n=1), colite (n=1) e ipotiroidismo (n=1). Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Informazioni su pembrolizumab
Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2. Legandosi al recettore di PD-1 e bloccando l’interazione con i ligandi di quest’ultimo, pembrolizumab rilascia l’inibizione mediata dal pathway di PD-1 della risposta immunitaria, compresa la risposta immunitaria antitumorale. Pembrolizumab è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico e progressione della malattia dopo il trattamento con ipilimumab e, nel caso di tumori positivi alla mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF. Questa indicazione è approvata con procedura di approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. Non è stato ancora stabilito un miglioramento in termini di sopravvivenza o sintomatologia correlata alla malattia. La validità dell’approvazione di questa indicazione potrebbe essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi confermativi.

Selezione delle informazioni importanti sulla sicurezza di pembrolizumab
Episodi di polmonite si sono verificati in 12 (2,9%) pazienti su 411, inclusi casi di Grado 2 o 3 in, rispettivamente, 8 (1,9%) e 1 (0,2%) pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segnali e sintomi di polmonite. Valutare i casi di sospetta polmonite con radiografia. Somministrare corticosteroidi per polmonite di Classe 2 o superiore. Sospendere pembrolizumab per i casi di Grado 2; sospendere in via permanente pembrolizumab per i casi di Grado 3 o 4.
Episodi di colite (inclusa la colite microscopica) si sono verificati in 4 pazienti (1%) su 411, inclusi casi di Grado 2 o 3 in, rispettivamente, 1 (0,2%) e 2 (0,5%) pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segnali e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi per colite di Grado 2 o superiore. Sospendere pembrolizumab per i casi di Grado 2 o 3; sospendere in via permanente pembrolizumab per i casi di Grado 4.
Episodi di epatite (inclusa l’epatite autoimmune) si sono verificati in 2 pazienti (0.5%) su 411, incluso un caso di Grado 4 in 1 (0,2%) paziente in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali alterazioni della funzionalità epatica. Somministrare corticosteroidi per i casi di epatite di Grado 2 o superiore e, a seconda della gravità dell’aumento degli enzimi epatici, sospendere o sospendere in via definitiva pembrolizumab.
Episodi di ipofisite si sono verificati in 2 pazienti (0,5%) su 411, incluso un caso di Grado 2 in 1 e un caso di Grado 4 in 1 (0,2% ognuno) paziente in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segni e sintomi di ipofisite (incluso l’ipopituitarismo e l’insufficienza surrenale). Somministrare corticosteroidi per l’ipofisite di Grado 2 o superiore. Non somministrare pembrolizumab per il Grado 2; sospendere o interrompere per il Grado 3; e sospendere in via permanente pembrolizumab per l’ipofisite di Grado 4.
Episodi di ipertiroidismo si sono verificati in 5 pazienti (1,2%) su 411, inclusi casi di Grado 2 o 3, rispettivamente in 2 (0,5%) e 1 (0,2%) paziente in cura con pembrolizumab. L’ipotiroidismo si è verificato in 34 pazienti (8,3%) su 411, incluso un caso di Grado 3 in 1 (0,2%) paziente in cura con pembrolizumab. Disfunzioni tiroidee possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali modificazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica) e per cogliere eventuali segnali e sintomi di disfunzione tiroidea. Somministrare corticosteroidi per l’ipotiroidismo di Grado 3 o superiore. Sospendere pembrolizumab per l’ipotiroidismo di Grado 4. L’ipotiroidismo isolato può essere gestito sostituendo la terapia senza interrompere il trattamento e senza somministrare corticosteroidi.
Episodi di diabete mellito di Tipo 1, inclusa la chetoacidosi diabetica, si sono verificati in pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali episodi di iperglicemia e altri segni e sintomi del diabete. Somministrare insulina per il diabete di Tipo 1 e sospendere somministrare pembrolizumab nei casi di iperglicemia grave fino a quando non viene ripristinato il controllo metabolico.
Episodi di nefrite si sono verificati in 3 pazienti (0,7%), costituiti da un caso di nefrite autoimmune di Grado 2 (0,2%) e due casi di nefrite interstiziale con insufficienza renale (0,5%), un caso di Grado 3 e uno di Grado 4. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali alterazioni della funzionalità renale. Somministrare corticosteroidi per i casi di nefrite di Grado 2 o superiore. Sospendere pembrolizumab per il Grado 2; sospendere in via permanente pembrolizumab per la nefrite di Grado 3 o 4.

È possibile che si verifichino altre reazioni avverse immuno-mediate clinicamente importanti. Le reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative che si sono verificate in pazienti trattati
con pembrolizumab sono: dermatite esfoliativa, uveite, artrite, miosite, pancreatite, anemia emolitica anemia, crisi epilettiche parziali in un paziente con focolaio di infiammazione nel parenchima cerebrale, dermatite acuta, inclusi pemfigoide bolloso, sindrome miastenica, neurite ottica e rabdomiolisi.
Per sospette reazioni avverse immuno-mediate, procedere a una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o escludere altre cause. A seconda della gravità della reazione avversa, sospendere pembrolizumab e somministrare corticosteroidi. Al miglioramento della reazione avversa fino al Grado 1 o inferiore, iniziare a scalare i corticosteroidi e continuare la terapia a scalare per almeno un mese. Riprendere pembrolizumab se la reazione avversa rimane di Grado 1 o inferiore. Sospendere in via permanente pembrolizumab per tutte le reazioni avverse immuno-mediate acute o di Grado 3 ricorrenti e per tutte le reazioni avverse immuno-mediate che possono mettere in pericolo la vita del paziente. [W&P, 5.6, p.6]
Casi di reazioni correlate all’infusione, incluse reazioni acute e potenzialmente fatali, si sono verificate in pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione, inclusi brividi, anche intensi, affanno, prurito, arrossamento, rash, ipotensione, ipossiemia e febbre. In caso di reazioni gravi o potenzialmente fatali, interrompere l’infusione e sospendere in via permanente pembrolizumab.
Per via del suo meccanismo di azione, pembrolizumab può causare danni al feto se somministrato alle gestanti. Se usato in gravidanza o se la paziente resta incinta durante il trattamento, informare la paziente del potenziale rischio per il feto. Consigliare alle donne in età fertile l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata del trattamento e per i 4 mesi successivi all’ultima dose di pembrolizumab.
Il trattamento con pembrolizumab è stato interrotto per reazioni avverse dal 9% dei 411 pazienti. Le reazioni avverse, riferite in almeno due pazienti, che hanno portato all’interruzione di pembrolizumab sono state: polmonite, disfunzione renale e dolore. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti, riferite nel 2% o più dei pazienti, sono state: disfunzione renale, dispnea, polmonite e cellulite.
Le reazioni avverse più comuni (riferite in almeno il 20% dei pazienti) sono state: spossatezza (47%), tosse (30%), nausea (30%), prurito (30%), rash (29%), diminuzione dell’appetito (26%), costipazione (21%), artralgia (20%) e diarrea (20%).
Il dosaggio raccomandato di pembrolizumab è 2 mg/kg somministrati per infusione endovenosa per 30 minuti ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o al raggiungimento di tossicità inaccettabile. Non sono stati condotti studi formali sull’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Non è noto se pembrolizumab viene escreto con il latte umano. Dal momento che molti farmaci vengono escreti con il latte umano, avvisare le donne di sospendere l’allattamento durante il trattamento con pembrolizumab. La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

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