Ipercolesterolemie Familiari
Dello stesso
argomento:
Premessa
La parola colesterolo proviene dal greco
chole (bile) e stereos (solido), ed è
indispensabile per la vita animale. Solo una
piccola parte (in media 0,1 fino 0,3,
massimo 0,5 grammi) viene assunta con
l'alimentazione, in particolare da sorgenti
animali, mentre la maggior parte del
metabolismo del colesterolo avviene nel
fegato. Il colesterolo, così come i
trigliceridi e i fosfolipidi, è insolubile
in ambiente acquoso, circola nel sangue
sottoforma di lipoproteine, cioè la
combinazione con una proteina, ed è
veicolato attraverso i vasi verso i tessuti.
Tre lipoproteine sono particolarmente
importanti:
• VLDL (lipoproteine a densità molto alta)
che trasportano prevalentemente trigliceridi;
• LDL (lipoproteine a densità bassa);
• HDL (lipoproteine a densità alta) che
trasportano prevalentemente colesterolo.
Mentre le LDL cedono il colesterolo ai
tessuti dopo essersi legate ad un recettore
(LDLR), le HDL rimuovono quello in eccesso
dal plasma e lo trasportano al fegato dove
viene eliminato (una parte viene eliminata
con la bile).
Fino a quando il livello di tutti questi
lipidi rimane a livelli fisiologici non vi
sono problemi, nel momento in cui per
qualsiasi ragione i livelli diminuiscono o
aumentano in maniera permanente allora ci si
trova di fronte a stati patologici, che
spesso coinvolgono il sistema cardio e
cerebrovascolare. In particolare, una misura
del colesterolo LDL, di quello HDL e del
colesterolo plasmatico totale, oltre che dei
trigliceridi, permette una buona definizione
del rischio di sviluppare una malattia
vascolare, in modo particolare a livello
cardiaco per il danno a carico delle arterie
coronariche.
Cosa sono le Ipercolesterolemie Familiari?
Le Ipercolesterolemie Familiari sono
malattie genetiche, derivano cioè da
un’alterazione genetica ereditata da uno o
ambedue i genitori. Determinano livelli di
colesterolo LDL circolanti elevati in
maniera permanente e ne favoriscono il
deposito a livello dei tessuti.
È importante sottolineare che le forme
familiari non devono essere confuse con le
ipercolesterolemie dovute, per esempio, ad
un’alimentazione troppo ricca di componente
lipidica.
Si riconoscono due varianti di
Ipercolesterolemia Familiare, quella
eterozigote (HeFH) e quella omozigote (HoFH),
con una diffusione molto diversa.
È importante sottolineare che la HeFH e la
HoFH sono molto più frequenti nei gruppi di
popolazione chiusi, in cui è alto il tasso
di matrimoni tra consanguinei. Il caso più
noto e macroscopico è quello degli
Afrikaaners del Sudafrica: tra gli olandesi
bianchi emigrati alla metà del XVIII secolo
e là rimasti, la frequenza di HeFH è di
circa 1 caso ogni 100 e quella di HoFH di 1
ogni 30 mila.
L'Ipercolesterolemia Familiare
Eterozigote (HeFH) è una dislipidemia
ereditaria caratterizzata da un aumento
isolato e permanente dei livelli di
lipoproteina a bassa densità (LDL).
Ha una frequenza elevata, tra 1:500 e 1:300
nella popolazione mondiale: in pratica si
stima una prevalenza tra 14 e 34 milioni di
persone.
L'Ipercolesterolemia Familiare Omozigote
(HoFH) è una malattia che può essere
definita molto rara (1:1.000.000), dato che
per malattia rara si intende una patologia
che sia presente in un individuo ogni 2.000,
con esordio anche molto precoce
nell’infanzia.
In Italia si pensa che il numero di soggetti
affetti da HoFH sia attorno a 60-70 persone.
Come si pone una diagnosi corretta di
Ipercolesterolemia Familiare?
Per porre una diagnosi corretta di FH e,
ancor più, di HoFH, è necessario raccogliere
un’accurata storia familiare, la storia
personale, ovviamente il profilo lipidemico
e la presenza di manifestazioni cliniche,
cioè rilevabili alla visita del paziente:
Infine è raccomandata la conferma
genetica, con test molecolari adeguati, ma
l’accertamento del difetto genetico non è
sempre possibile.
Qual è la causa delle Ipercolesterolemie
Familiari?
La causa risiede in un’alterazione dei geni
che determina una deficienza parziale o
totale dell’attività dei recettori deputati
alla rimozione del colesterolo LDL (LDL-R),
oppure geni che comunque determinano un
alterato legame col recettore.
La HeFH si trasmette alla metà della prole
se uno dei due genitori è portatore della
mutazione e ha le manifestazioni di
malattia. La HoFH si trasmette al 25% della
prole se entrambi i genitori sono portatori
dell’allele mutato.
Il difetto genetico nella HoFH è unico?
I difetti genetici possono essere di diversi
tipi:
• veri omozigoti: 2 identiche mutazioni su
ambedue le copie del gene che codifica per
il recettore di LDL;
• eterozigoti composti: 2 differenti
mutazioni su ambedue le copie del gene che
codifica per il recettore di LDL;
• doppi eterozigoti: 2 differenti mutazioni
su due differenti geni, che codificano per
esempio per LDL-R e per l’apoproteina B (ApoB).
A queste forme si possono aggiungere l’Ipercolesterolemia
Autosomica Recessiva (ARH) in cui c’è un
difetto funzionale del recettore per LDL
dovuto ad una mutazione del gene ARH, e una
forma di ipercolesterolemia legata ad una
mutazione del gene che codifica per l'enzima
PCSK9 (Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina
tipo 9), in cui l’aumento del colesterolo è
conseguenza di un aumento della funzione
dell’enzima che porta ad una riduzione del
recettore per LDL a livello epatico.
A cosa porta il difetto genetico?
L’assenza o l’alterata funzione del
recettore per LDL causa un accumulo di
elevati livelli di colesterolo LDL a livello
dei tessuti e a livello vascolare favorendo
lo sviluppo del danno aterosclerotico, cioè
l’ispessimento della parete arteriosa dovuto
all’accumulo di una placca ricca di lipidi,
particolarmente nelle sedi in cui le cellule
che costituiscono la parete dell’arteria
hanno subito un danno.
Quali sono le conseguenze dell’accumulo
di colesterolo?
Le conseguenze di questa alterazione
genetica sono devastanti, soprattutto nella
forma omozigote, dove già alla nascita i
livelli di LDL sono abnormi, attorno ai 600
mg/dl e crescono sino a raggiungere a volte
valori di 1.000 mg/dl. Nella forma
eterozigote, i livelli di LDL sono
inferiori, tra 220 e 500 mg/dl, in ogni caso
decisamente superiori a quelli considerati
target.
L’aspettativa di vita, in assenza di
terapia, è limitata in media ai primi trent’anni
di vita nei soggetti con HoFH e superiore ai
40 anni nelle forme di HeFH.
A livello tissutale il deposito di
colesterolo causa xantomi, ispessimento dei
tendini e xantelasmi.
A livello dei vasi si viene a determinare il
fenomeno noto come aterosclerosi, che è la
causa primaria della malattia delle
coronarie e dei vasi arteriosi cerebrali con
i seguenti fenomeni:
• formazione della placca aterosclerotica
specialmente in sedi di alterazione della
parete del vaso (endotelio) (Fig. 4);
• sviluppo all’interno della placca di un
processo infiammatorio che rende più
probabile la sua rottura;
• rottura della placca che causa
un’ostruzione nell’arteria. Se avviene a
livello del cuore può causare un attacco
cardiaco (infarto del miocardio); a livello
cerebrale l’ictus (accidente
cerebrovascolare).
È di particolare importanza, dal punto di
vista clinico, il fatto che nelle forme di
Ipercolesterolemia Familiare, specialmente
nella forma omozigote, questo processo può
iniziare precocemente, causando eventi
cardiovascolari potenzialmente fatali in età
giovane o infantile.
Altri esempi di malattie legate all’aterosclerosi
sono l’arteriopatia periferica (per esempio
a livello degli arti inferiori) e, a livello
cerebrale, episodi ischemici con
manifestazioni cliniche transitorie
(cosiddetti TIA).
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