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Ipercolesterolemie Familiari

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Premessa
La parola colesterolo proviene dal greco chole (bile) e stereos (solido), ed è indispensabile per la vita animale. Solo una piccola parte (in media 0,1 fino 0,3, massimo 0,5 grammi) viene assunta con l'alimentazione, in particolare da sorgenti animali, mentre la maggior parte del metabolismo del colesterolo avviene nel fegato. Il colesterolo, così come i trigliceridi e i fosfolipidi, è insolubile in ambiente acquoso, circola nel sangue sottoforma di lipoproteine, cioè la combinazione con una proteina, ed è veicolato attraverso i vasi verso i tessuti.
Tre lipoproteine sono particolarmente importanti:
• VLDL (lipoproteine a densità molto alta) che trasportano prevalentemente trigliceridi;
• LDL (lipoproteine a densità bassa);
• HDL (lipoproteine a densità alta) che trasportano prevalentemente colesterolo.

Mentre le LDL cedono il colesterolo ai tessuti dopo essersi legate ad un recettore (LDLR), le HDL rimuovono quello in eccesso dal plasma e lo trasportano al fegato dove viene eliminato (una parte viene eliminata con la bile).
Fino a quando il livello di tutti questi lipidi rimane a livelli fisiologici non vi sono problemi, nel momento in cui per qualsiasi ragione i livelli diminuiscono o aumentano in maniera permanente allora ci si trova di fronte a stati patologici, che spesso coinvolgono il sistema cardio e cerebrovascolare. In particolare, una misura del colesterolo LDL, di quello HDL e del colesterolo plasmatico totale, oltre che dei trigliceridi, permette una buona definizione del rischio di sviluppare una malattia vascolare, in modo particolare a livello cardiaco per il danno a carico delle arterie coronariche.
Cosa sono le Ipercolesterolemie Familiari?
Le Ipercolesterolemie Familiari sono malattie genetiche, derivano cioè da un’alterazione genetica ereditata da uno o ambedue i genitori. Determinano livelli di colesterolo LDL circolanti elevati in maniera permanente e ne favoriscono il deposito a livello dei tessuti.
È importante sottolineare che le forme familiari non devono essere confuse con le ipercolesterolemie dovute, per esempio, ad un’alimentazione troppo ricca di componente lipidica.
Si riconoscono due varianti di Ipercolesterolemia Familiare, quella eterozigote (HeFH) e quella omozigote (HoFH), con una diffusione molto diversa.
È importante sottolineare che la HeFH e la HoFH sono molto più frequenti nei gruppi di popolazione chiusi, in cui è alto il tasso di matrimoni tra consanguinei. Il caso più noto e macroscopico è quello degli Afrikaaners del Sudafrica: tra gli olandesi bianchi emigrati alla metà del XVIII secolo e là rimasti, la frequenza di HeFH è di circa 1 caso ogni 100 e quella di HoFH di 1 ogni 30 mila.

L'Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (HeFH) è una dislipidemia ereditaria caratterizzata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a bassa densità (LDL).
Ha una frequenza elevata, tra 1:500 e 1:300 nella popolazione mondiale: in pratica si stima una prevalenza tra 14 e 34 milioni di persone.

L'Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (HoFH) è una malattia che può essere definita molto rara (1:1.000.000), dato che per malattia rara si intende una patologia che sia presente in un individuo ogni 2.000, con esordio anche molto precoce nell’infanzia.
In Italia si pensa che il numero di soggetti affetti da HoFH sia attorno a 60-70 persone.

Come si pone una diagnosi corretta di Ipercolesterolemia Familiare?
Per porre una diagnosi corretta di FH e, ancor più, di HoFH, è necessario raccogliere un’accurata storia familiare, la storia personale, ovviamente il profilo lipidemico e la presenza di manifestazioni cliniche, cioè rilevabili alla visita del paziente:

Infine è raccomandata la conferma genetica, con test molecolari adeguati, ma l’accertamento del difetto genetico non è sempre possibile.

Qual è la causa delle Ipercolesterolemie Familiari?
La causa risiede in un’alterazione dei geni che determina una deficienza parziale o totale dell’attività dei recettori deputati alla rimozione del colesterolo LDL (LDL-R), oppure geni che comunque determinano un alterato legame col recettore.
La HeFH si trasmette alla metà della prole se uno dei due genitori è portatore della mutazione e ha le manifestazioni di malattia. La HoFH si trasmette al 25% della prole se entrambi i genitori sono portatori dell’allele mutato.

Il difetto genetico nella HoFH è unico?
I difetti genetici possono essere di diversi tipi:
• veri omozigoti: 2 identiche mutazioni su ambedue le copie del gene che codifica per il recettore di LDL;
• eterozigoti composti: 2 differenti mutazioni su ambedue le copie del gene che codifica per il recettore di LDL;
• doppi eterozigoti: 2 differenti mutazioni su due differenti geni, che codificano per esempio per LDL-R e per l’apoproteina B (ApoB).

A queste forme si possono aggiungere l’Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH) in cui c’è un difetto funzionale del recettore per LDL dovuto ad una mutazione del gene ARH, e una forma di ipercolesterolemia legata ad una mutazione del gene che codifica per l'enzima PCSK9 (Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina tipo 9), in cui l’aumento del colesterolo è conseguenza di un aumento della funzione dell’enzima che porta ad una riduzione del recettore per LDL a livello epatico.

A cosa porta il difetto genetico?
L’assenza o l’alterata funzione del recettore per LDL causa un accumulo di elevati livelli di colesterolo LDL a livello dei tessuti e a livello vascolare favorendo lo sviluppo del danno aterosclerotico, cioè l’ispessimento della parete arteriosa dovuto all’accumulo di una placca ricca di lipidi, particolarmente nelle sedi in cui le cellule che costituiscono la parete dell’arteria hanno subito un danno.

Quali sono le conseguenze dell’accumulo di colesterolo?
Le conseguenze di questa alterazione genetica sono devastanti, soprattutto nella forma omozigote, dove già alla nascita i livelli di LDL sono abnormi, attorno ai 600 mg/dl e crescono sino a raggiungere a volte valori di 1.000 mg/dl. Nella forma eterozigote, i livelli di LDL sono inferiori, tra 220 e 500 mg/dl, in ogni caso decisamente superiori a quelli considerati target.
L’aspettativa di vita, in assenza di terapia, è limitata in media ai primi trent’anni di vita nei soggetti con HoFH e superiore ai 40 anni nelle forme di HeFH.
A livello tissutale il deposito di colesterolo causa xantomi, ispessimento dei tendini e xantelasmi.
A livello dei vasi si viene a determinare il fenomeno noto come aterosclerosi, che è la causa primaria della malattia delle coronarie e dei vasi arteriosi cerebrali con i seguenti fenomeni:
• formazione della placca aterosclerotica specialmente in sedi di alterazione della parete del vaso (endotelio) (Fig. 4);
• sviluppo all’interno della placca di un processo infiammatorio che rende più probabile la sua rottura;
• rottura della placca che causa un’ostruzione nell’arteria. Se avviene a livello del cuore può causare un attacco cardiaco (infarto del miocardio); a livello cerebrale l’ictus (accidente cerebrovascolare).

È di particolare importanza, dal punto di vista clinico, il fatto che nelle forme di Ipercolesterolemia Familiare, specialmente nella forma omozigote, questo processo può iniziare precocemente, causando eventi cardiovascolari potenzialmente fatali in età giovane o infantile.

Altri esempi di malattie legate all’aterosclerosi sono l’arteriopatia periferica (per esempio a livello degli arti inferiori) e, a livello cerebrale, episodi ischemici con manifestazioni cliniche transitorie (cosiddetti TIA).


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